柯映平 葉紹光 盧舜彬

廣東省潮州市中心醫(yī)院普外科，廣東潮州 521000

依據(jù)肝癌巴塞羅那分期標準（Barcelona clinic liver cancer，BCLC），原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）患者依據(jù)病情發(fā)展可分為極早期（BCLC-0）、早期（BCLC-A）、中期（BCLC-B）、進展期（BCLC-C）、晚期（BCLC-D）五個階段。雖然肝切除術(shù)與肝移植術(shù)是當前臨床針對PHC 患者的主要根治性治療方案，但統(tǒng)計提示能夠耐受外科手術(shù)指征的PHC 患者比例不超過20%。肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE） 是國際肝膽協(xié)會推薦的針對不耐受外科手術(shù)BCLC-B 期PHC 患者的首選治療方法，能有效延長患者中位生存期。但如果BCLC-B期PHC 患者肝內(nèi)存在多發(fā)結(jié)節(jié)，則TACE 術(shù)中增加碘油栓塞劑量時患者術(shù)后肝功能惡化風險提升；TACE 術(shù)中減少碘油栓塞劑量時患者惡性腫瘤控制效果不佳。因此需要在TACE 基礎(chǔ)上聯(lián)合其他治療方案，在不增加碘油栓塞劑量的基礎(chǔ)上進一步提升對BCLC-B 期PHC 患者的治療效果。多項研究證實FOLFOX 方案是一種可用于多種不同癌癥類型的經(jīng)典化療方案，對遏制患者腫瘤組織生長具有積極效果?；诖耍敬窝芯繉⑹褂肨ACE 聯(lián)合FOLFOX方案動脈留管灌注治療BCLC-B 期PHC 患者并探討其應(yīng)用效果，期望能有效提升當前臨床對BCLC-B 期PHC 患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月至2021年5月潮州市中心醫(yī)院收治的BCLC-B 期PHC 患者70 例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為試驗組（n=35）和對照組（n=35）。試驗組中，男20 例，女15 例；年齡45～70 歲，平均（55.28±8.16）歲；腫瘤直徑（7.22±2.51）cm；肝內(nèi)病灶分布一葉者5 例，兩葉者30 例；肝功能分級（Child-Pugh）：A 級22 例，B 級13 例。對照組中，男24 例，女11 例；年齡45～70 歲，平均（55.64±8.29）歲；腫瘤直徑（6.79±2.38）cm；肝內(nèi)病灶分布一葉者4 例，兩葉者31例；肝功能分級：A 級25 例，B 級10 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究經(jīng)過潮州市中心醫(yī)院倫理委員會批準，患者及其家屬簽訂知情同意書。

納入標準：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017版）》中肝癌診斷標準，影像檢查提示為BCLC-B 期原發(fā)性肝癌；②研究前不能耐受外科手術(shù)治療要求；③預(yù)計生存時間≥3 個月，術(shù)前卡氏評分均＞70 分。

排除標準：①此前接受其他抗腫瘤藥物治療，及伴有其他惡性腫瘤疾病患者；②影像檢查提示肝右動脈發(fā)自腸系膜上動脈，或肝左動脈發(fā)自胃左動脈均不適宜留置導管患者；③伴有嚴重心腦血管疾病、感染性疾病及肝功能障礙患者。

1.2 方法

對照組采用TACE 治療。使用Seldinger 經(jīng)股動脈穿刺，行肝固有動脈造影后觀察造影結(jié)果，選擇肝左動脈分支或右動脈分支將導管超選擇置入腫瘤供血動脈。使用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：211207BA，國藥準字H20050962，規(guī)格100 ml∶0.1 g）50 mg+表柔比星（海正輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：20067311，國藥準字H19990280，規(guī)格：10 mg）30 mg+超液化碘化油配置成懸濁液完成栓塞，依據(jù)患者腫瘤體積、染色程度合理配置超液化碘油劑量。

試驗組采用TACE+FOLFOX 方案。在患者導管超選擇置入腫瘤供血動脈后，使用奧沙利鉑50 mg+表柔比星30 mg+超液化碘化油配置成懸濁液完成栓塞。栓塞結(jié)束后調(diào)整微導管末端于腫瘤供血動脈（盡量避開正常肝動脈屬支），于數(shù)字減影血管造影技術(shù)（digital subtraction angiography，DSA）下固定鞘管、肝管、微導管。返回病房后經(jīng)導管序貫泵注2 h 奧沙利鉑150 mg，1 h 亞葉酸鈣（悅康藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：210801AJ，國藥準字H20044159，規(guī)格：25 mg）200 mg后，使用1 h 的5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）（上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：210908，國藥準字H31020593，規(guī)格：10 ml∶0.25 g） 0.5 g，繼續(xù)泵注42 h 的5-FU 3.5 g?；颊邉用}灌注化療期間下肢制動。

兩組患者治療后第3、7 天檢查血常規(guī)與肝功能，有骨髓抑制、 肝功能損害等不良反應(yīng)者予以對癥治療。患者出院后每月上腹部增強CT 復(fù)查1 次，同時重復(fù)本組治療方案，持續(xù)4 次。

1.3 觀察指標及評價標準

本研究觀察指標包括治療效果、 血清腫瘤標志物、不良反應(yīng)發(fā)生率三項內(nèi)容。

①治療效果。于4 次治療結(jié)束后評定，使用實體腫瘤療效評估標準（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）：完全緩解（complete remission，CR）：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，腫瘤標志物檢測結(jié)果正常，持續(xù)時間≥4 周；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最大直徑總和減少幅度≥30%，持續(xù)時間≥4 周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶最大直徑總和減少幅度＜30%，增長幅度＜20%；疾病進展（progressive disease，PD）：靶病灶最大直徑總和增長幅度≥20%，或出現(xiàn)新病灶。客觀反應(yīng)率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血清腫瘤標志物：于治療前、 治療結(jié)束后檢測患者血清腫瘤標志物水平，選擇甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen，CA199）作為檢測指標，均使用化學發(fā)光法檢測。③不良反應(yīng)發(fā)生率：依據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標準統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率。包括輕中度惡性嘔吐、轉(zhuǎn)中度腹部疼痛、劇烈腹部疼痛、輕中度發(fā)熱、骨髓抑制Ⅰ度等。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果的比較

試驗組的客觀反應(yīng)率、 疾病控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療效果的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物的比較

治療前，兩組的AFP、CEA、CA199 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組的AFP、CEA、CA199 水平低于治療前，且試驗組的AFP、CEA、CA199水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物的比較（±s）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者治療期間均無3 級及以上不良反應(yīng)，所有不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后緩解。兩組的各項不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

統(tǒng)計提示我國范圍內(nèi)PHC 病發(fā)率在全球范圍內(nèi)排名較高，每年新發(fā)患者數(shù)量占全球新發(fā)患者數(shù)量的50.5%左右，每年基于PHC 死亡患者的數(shù)量在31.9萬左右。PHC 已經(jīng)成為一種具有明顯地域特征的、世界范圍內(nèi)較為常見的惡性腫瘤疾病。且基于PHC 病情隱匿、發(fā)展迅速的特點，多數(shù)患者確診時病情已發(fā)展至中晚期（BCLC-B 期、BCLC-C 期、BCLC-D 期），肝癌人群5年內(nèi)生存率不足50%。TACE 是臨床推薦的不能耐受外科手術(shù)治療PHC 中期患者的標準治療方案，但一方面TACE 治療次數(shù)較多會導致患者肝功能損傷風險不斷提升，導致患者肝功能Child-Pugh評分增加，引發(fā)膽脂瘤、肝硬化等并發(fā)癥；另一方面基于患者栓塞效果不夠徹底，腫瘤組織伴有側(cè)支血管建立而擁有多重血供等原因，單純的TACE 治療即使重復(fù)多次后也很難達到徹底殺死所有腫瘤細胞的目的，對患者遠期預(yù)后造成不利影響。因此TACE 聯(lián)合其他治療方案，例如消融、化療、放療等，在PHC 的臨床治療中應(yīng)用愈發(fā)廣泛。

以往TACE 治療中對FOLFOX 方案的應(yīng)用多在術(shù)中栓塞前，或者將FOLFOX 化療藥物聯(lián)合栓塞材料共同輸注至靶血管，通過栓塞腫瘤供血動脈達到促使腫瘤組織缺血、壞死的目的，通過化療藥物輸注至腫瘤局部緩慢釋放達到遏制腫瘤組織生長、 殺滅腫瘤細胞的目的。研究顯示，TACE 治療BCLC-B 期PHC 患者的有效率超過60%，患者生存期延長至平均14.5 個月。本次研究中對照組患者應(yīng)用傳統(tǒng)TACE 方案，疾病緩解率亦達到71.43%。而動脈灌注化療技術(shù)是一種使用介入動脈插管技術(shù)，將化療藥物直接輸注至腫瘤供血動脈內(nèi)的技術(shù)類型。通過化療藥物在腫瘤組織供血動脈內(nèi)的直接輸注，能有效提升化療藥物在腫瘤局部范圍內(nèi)的藥效濃度。在持續(xù)動脈灌注的技術(shù)背景下，藥效發(fā)揮時間亦得到延長。相關(guān)研究證實，動脈灌注化療使用的介入動脈插管技術(shù)，能夠使腫瘤局部范圍內(nèi)的藥物濃度提高至靜脈用藥的10 倍左右，能有效提升對腫瘤組織的滅殺效果。本研究結(jié)果顯示，試驗組的客觀反應(yīng)率、疾病控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示TACE聯(lián)合FOLFOX 方案動脈置管灌注治療BCLC-B 期PHC 患者，相較于單純TACE 方案其近期療效更好。分析其原因，可能在于FOLFOX 方案持續(xù)性肝動脈灌注化療能夠?qū)CLC-B 期PHC 患者體內(nèi)的子病灶、隱匿病灶發(fā)揮殺傷作用，避免單純TACE 治療時栓塞不徹底導致子病灶、隱匿病灶不能得到有效抑制的問題；同時FOLFOX 方案動脈置管灌注治療提升了藥物作用濃度，延長了藥物作用時間，使得BCLC-B 期PHC 患者化療效果提升。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組的AFP、CEA、CA199 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。同時試驗組的AFP、CEA、CA199 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。AFP、CEA、CA199 均是PHC輔助診斷、療效評估、復(fù)發(fā)監(jiān)測的重要腫瘤標志物。試驗組患者治療后上述指標水平的降低，說明患者治療后腫瘤細胞負荷降低，側(cè)面證實患者近期療效得到顯著改善。本研究結(jié)果顯示，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）。說明TACE 聯(lián)合FOLFOX 方案持續(xù)性肝動脈灌注化療治療BCLC-B 期PHC 具有足夠的安全性，不會造成嚴重安全問題。

綜上所述，TACE 聯(lián)合FOLFOX 方案持續(xù)性肝動脈灌注化療治療BCLC-B 期PHC 患者具有良好的近期療效，患者疾病控制率、客觀反應(yīng)率增加，血清腫瘤標志物水平降低，不會增加患者安全風險，值得推廣。