王越 孫安修 特日格樂 房伶 魏文憑 于鋒

關(guān)鍵詞哮喘;用藥技能;依從性;有效性;評價方法

近年來，支氣管哮喘（以下簡稱“哮喘”）患病率在多國呈上升趨勢，嚴(yán)重影響著各國1%～18%人口（所有年齡組）的身體健康、正常工作和生活質(zhì)量[1]。全球哮喘患者中約1/3 為中國患者[2]，且我國一項(xiàng)2012-2013 年的研究顯示，僅44.9%的哮喘患者達(dá)到了全球哮喘防治創(chuàng)議（Global Initiative for Asthma，GINA）定義的哮喘控制標(biāo)準(zhǔn)[3]。

哮喘治療以藥物為主，分為每日使用的控制藥物和按需使用的緩解藥物，病情不同則治療方案不同。哮喘遷延反復(fù)、藥物治療方案復(fù)雜、患者依從性差，導(dǎo)致哮喘控制率低[4]。如何提高哮喘患者治療的依從性和有效性，使哮喘得到良好控制，是目前醫(yī)藥領(lǐng)域亟待解決的棘手問題之一[5]。醫(yī)、藥、護(hù)共同為患者提供治療是慢病管理的主流趨勢，其中醫(yī)師注重疾病的診斷和治療，護(hù)師注重護(hù)理，而藥師則在藥學(xué)監(jiān)護(hù)方面發(fā)揮著重要作用。對于哮喘患者，藥師可以圍繞吸入劑進(jìn)行形式多樣的用藥教育，提高患者用藥技能、依從性和有效性。多項(xiàng)研究證實(shí)，藥師對哮喘患者實(shí)施藥學(xué)干預(yù)，可以協(xié)助醫(yī)師提高患者治療效果并改善臨床結(jié)局[6-7]。本文擬從藥師角度分析目前常用的評價哮喘患者用藥技能、依從性和有效性的方法，希望為藥師對哮喘患者實(shí)施更好的藥學(xué)干預(yù)提供一定參考。

1 哮喘患者用藥技能（吸入技術(shù)）評價

幾乎所有的哮喘患者都需使用吸入劑，而吸入劑的使用方法是影響治療有效性和安全性的關(guān)鍵。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約75%的患者不能正確使用吸入劑[8]。

吸入劑的操作步驟包括準(zhǔn)備工作、裝藥、呼吸調(diào)整、吸入藥物、屏氣、漱口、關(guān)閉裝置等，各環(huán)節(jié)都有可能出現(xiàn)錯誤操作。藥師可計(jì)算干預(yù)前后患者在各操作環(huán)節(jié)發(fā)生錯誤的頻次及總錯誤頻次[9]，也可設(shè)計(jì)并使用吸入技術(shù)評分表，以評價患者吸入劑的使用技能水平。

國內(nèi)外學(xué)者對吸入劑操作方法有多種總結(jié)，如五步法[10]、七步法[11]、八步法[12]、九步法[13]、十步法[10-11]等。表1是沙美特羅替卡松粉吸入劑（商品名：舒利迭）的吸入技術(shù)要點(diǎn)[13]，具體表格設(shè)計(jì)可因吸入劑的不同而有差異。藥師可對各操作步驟進(jìn)行賦值，得分越高，表明患者對該吸入劑的使用技能掌握得越好。在臨床使用中，針對不同患者的核心錯誤可將吸入劑使用各步驟拆分細(xì)化或合并，合理設(shè)置得分權(quán)重，更有效地指導(dǎo)患者使用吸入劑。但藥師對吸入技術(shù)的評分存在一定的主觀性，且某些操作步驟的錯誤與分值的相關(guān)性仍待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

2 哮喘患者用藥依從性評價

哮喘是需要長期治療的慢性疾病，但許多患者因存在“沒有癥狀就沒有哮喘”的錯誤觀念而不重視規(guī)范化治療及自我管理。這是哮喘控制率不足50%的重要原因[3]。藥師通過藥學(xué)干預(yù)提高哮喘患者的用藥依從性有利于改善哮喘治療的有效性和哮喘控制水平。

2.1 Morisky用藥依從性問卷

Morisky 用藥依從性問卷（8-item Morisky MedicationAdherence Scale，MMAS-8）最初用于對高血壓患者服藥依從性的評估[14]，現(xiàn)可應(yīng)用于多種疾病[15]。該問卷由8 個問題組成，總得分8 分表明依從性好，6～<8 分表明依從性中等，<6 分表明依從性差。該問卷主要通過“是”或“否”的回答來評價依從性，測量相對容易，但答案的真實(shí)性可能會因患者回憶不準(zhǔn)確或認(rèn)知與實(shí)際用藥情況矛盾而產(chǎn)生偏差，從而高估依從性[13]。

2.2 哮喘藥物依從性報(bào)告量表

哮喘藥物依從性報(bào)告量表（the Medication AdherenceReport Scale for Asthma，MARS-A）是國外研究者開發(fā)的一種評估成人哮喘使用吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaledcorticosteroids，ICS）依從性的有效工具，有助于鑒別哮喘控制不佳的原因。該量表由“我只在需要時使用它（藥品名稱，下同）”“我忘記使用它”“我盡可能避免使用它”“我改變了劑量”等10 個問題組成，以5 分Likert 量表（1 分表示“總是”，5 分表示“從不”）進(jìn)行評分，平均得分≥4.5 分為自我報(bào)告的高依從性[16]，但也易被高估。此外，MARS-A 的供選答案較難區(qū)分，患者理解和回答存在難度，藥師可以在實(shí)踐中嘗試改編，考慮將答案轉(zhuǎn)化成具體的頻次以提高區(qū)分度，從而提高M(jìn)ARS-A的實(shí)用性。

2.3 藥物依從性得分

以患者1 個月實(shí)際使用的藥物量除以這個月的藥物處方總量所得數(shù)值表示藥物依從性得分[13]。該方法為計(jì)數(shù)測量，結(jié)果相對客觀準(zhǔn)確，可與MMAS-8 或MARS-A聯(lián)合使用。

3 哮喘患者用藥有效性評價

如前文所述，哮喘患者的治療需要“醫(yī)、藥、護(hù)”多方參與，而藥學(xué)監(jiān)護(hù)的最終目的，也是要提高哮喘患者藥物治療的有效性。

3.1 直接評價指標(biāo)

3.1.1 臨床表現(xiàn)

哮喘患者的一些臨床表現(xiàn)能直觀反映出病情及治療效果，如咳嗽、喘息、氣促、胸悶、哮鳴音等癥狀或體征的嚴(yán)重程度和發(fā)生頻次，以及呼吸頻率等。

3.1.2 急性發(fā)作和緩解藥物治療等情況

夜間覺醒頻次、急性發(fā)作頻次、因急性發(fā)作導(dǎo)致的急診就診或住院頻次、急性發(fā)作持續(xù)時間或癥狀緩解時間、哮喘控制天數(shù)或無癥狀天數(shù)、活動減少天數(shù)、使用緩解藥物的劑量和頻次等也能反映哮喘控制水平。

3.1.3 檢查指標(biāo)

（1）肺功能指標(biāo)：該指標(biāo)可以反映氣道氣流受限程度及哮喘嚴(yán)重程度[1-2，17-19]，對哮喘各時期的診斷和治療具有重要意義，尤其在哮喘緩解期癥狀消失的階段，肺功能常作為主要的評價指標(biāo)[5]。其包括最大肺活量（vital capacity，VCmax）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1 秒用力呼氣量（forced expiratory volume inone second，F(xiàn)EV1）、第1 秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例（又稱“一秒率”，F(xiàn)EV1/FVC）、呼氣峰值流速（peakexpiratory flow，PEF）、用力呼出25%肺活量時的瞬間流速（forced expiratory flow from 25% of FVC，F(xiàn)EF25）、用力呼出50%肺活量時的瞬間流速（FEF50）、用力呼出75%肺活量時的瞬間流速（FEF75）、殘氣量（residual volume，RV）、殘氣量與肺總量（total lung capacity，TLC）的比值（RV/TLC）等。

哮喘發(fā)作時常表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙，F(xiàn)VC正?；蛳陆?，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC、PEF均下降，RV、RV/TLC增加[2]。在哮喘早期、癥狀不典型時期和緩解期，即使大氣道功能指標(biāo)FVC、FEV1和PEF 正常，也仍會存在不同程度的小氣道功能異常。小氣道功能指標(biāo)FEF50、FEF75等能更好地反映哮喘的長期控制情況及與患者長期治療的依從性之間的關(guān)系，依從性好的患者其小氣道功能指標(biāo)改善更明顯[5]。

（2）常用生物標(biāo)志物（炎癥指標(biāo)）：哮喘是由多種炎癥細(xì)胞參與的慢性炎癥性疾病[17]，抗炎治療是重要的治療途徑之一，因此相關(guān)的炎癥指標(biāo)是評價哮喘治療有效性的方法，具體如下：①呼出氣一氧化氮（fractional concentrationof exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）：一氧化氮（nitric oxide，NO）是由氣道表面多種固有細(xì)胞和炎癥細(xì)胞在NO合成酶氧化作用下產(chǎn)生的氣體分子，哮喘未控制時NO升高，糖皮質(zhì)激素治療后NO降低[17]?！把装Y尺度”FeNO可評估氣道炎癥和哮喘控制水平，測定操作簡便、無創(chuàng)、快速，重復(fù)性好，靈敏度和特異度高[20]，是目前應(yīng)用最廣泛的氣道炎癥標(biāo)志物之一[21]。但FeNO與肺功能無顯著相關(guān)性，即氣道炎癥程度與阻塞程度一致性差，部分哮喘患者雖然臨床控制且肺通氣功能正常，但FeNO值顯著升高，說明其仍存在持續(xù)的氣道炎癥，需積極抗炎治療。因此，肺功能指標(biāo)聯(lián)合FeNO 能提高評價準(zhǔn)確性[22]，二者通常為哮喘患者初診和復(fù)診時的必測指標(biāo)。②嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）：參與哮喘病理過程的炎癥細(xì)胞以EOS為主[22]，大多數(shù)哮喘患者誘導(dǎo)痰液中EOS 計(jì)數(shù)增高（>2.5%）且與哮喘癥狀相關(guān)，外周血EOS計(jì)數(shù)增高則提示患者為以EOS增高為主的哮喘臨床表型，抗炎治療后EOS計(jì)數(shù)可作為評估抗炎治療是否有效的指標(biāo)之一[17]。EOS 計(jì)數(shù)可作為評價哮喘氣道炎癥情況和抗炎治療有效性的指標(biāo)，且與FeNO 相互補(bǔ)充[22]，但在臨床實(shí)際中緩解期哮喘患者很少測定EOS。③炎癥細(xì)胞因子：研究顯示，血清中許多炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素、白三烯、嗜酸細(xì)胞趨化因子等均與哮喘存在相關(guān)性[23-24]，但這些因子特異度不高且很少在臨床使用，只能作為輔助評價指標(biāo)。

3.2 間接評價工具

3.2.1 哮喘控制測試問卷

哮喘控制測試（Asthma Control Test，ACT）問卷包括5 個問題，涉及患者的呼吸困難程度、夜間癥狀、急救藥物使用、對哮喘控制情況和生活質(zhì)量的自我評價5 個方面[17，25]，適用于12 周歲及以上的兒童和成人。每個問題對應(yīng)5 個答案，評分1～5 分（1 分/級），總評分20～25 分表明哮喘良好控制，16～19 分表明哮喘部分控制或控制不佳，5～15 分則表明哮喘未控制。一項(xiàng)納入了中國15家基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)403 名患者的多中心研究證明了該問卷的有效性、可靠性和可行性[26]。ACT問卷得分與醫(yī)師對患者哮喘控制水平的評估結(jié)果相關(guān)性良好，簡便易操作，適合在缺乏肺功能檢測設(shè)備的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣應(yīng)用，也適合患者平時在家中進(jìn)行自我監(jiān)測，絕大多數(shù)老年患者可自行完成[27]。

3.2.2 兒童哮喘控制測試問卷

對于4～11 周歲兒童，兒童哮喘控制測試（Children-Asthma Control Test，C-ACT）問卷則更為適用，該問卷的問題涉及日間癥狀、夜間癥狀、活動受限、自我感受等方面[18-19]。問卷的前4 個問題各有4 個備選答案，評分0～3 分（1 分/級），由患兒作答，若患兒需要幫助可由家長幫助理解問題但由患兒自己選擇答案;后3 個問題各有6 個備選答案，評分0～5 分（1 分/級），由家長作答。總評分≥23 分表明哮喘控制良好，20～22 分表明哮喘部分控制或控制不佳，≤19 分則表明哮喘未得到控制[5]。Somashekar 等[28]的研究顯示，C-ACT 問卷可以有效監(jiān)測4～11 周歲兒童的哮喘控制水平，并與GINA 標(biāo)準(zhǔn)具有一致性。

3.2.3 兒童呼吸和哮喘控制測試問卷

兒童呼吸和哮喘控制測試（the Test for Respiratoryand Asthma Control in Kids，TRACK）問卷適用于評估5周歲及以下患兒的哮喘控制情況[18-19]。該問卷共有5 個問題，可由家長完成，涉及疾病損害和未來風(fēng)險(xiǎn)2 個維度[29]。而改良中文版TRACK更適用于中國哮喘患兒，其問題包括過去4 周的呼吸癥狀、夜間憋醒及活動受限情況、過去3 個月緩解藥物的使用情況、過去12 個月全身糖皮質(zhì)激素/大劑量ICS 的使用情況。每個問題對應(yīng)5個答案，評分0～20 分（5 分/級），總評分≥80 分表明哮喘得到控制，<80 分則表明哮喘未得到控制[30]。2017 年12月-2018 年2 月，來自上海市第一人民醫(yī)院、上海兒童醫(yī)學(xué)中心、南京市兒童醫(yī)院、杭州市兒童醫(yī)院和上海浦東新區(qū)14 家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的321 名中國5 周歲及以下的學(xué)齡前哮喘兒童參與的一項(xiàng)前瞻性、多中心、觀察性試驗(yàn)驗(yàn)證了中文版TRACK的信效度及臨床價值[31]。

3.3.4 哮喘相關(guān)生命質(zhì)量量表

根據(jù)文獻(xiàn)[32-39]，筆者總結(jié)了常用哮喘相關(guān)生命質(zhì)量量表，如表2 所示。

健康相關(guān)生命質(zhì)量（Health Related Quality of Life，HRQoL）量表能反映個體的健康狀況對軀體功能、心理情感、行為和社會功能的影響，可以評價健康狀況、生命質(zhì)量、藥物臨床療效和副作用等，是一種綜合評價工具，并可根據(jù)疾病、人群特點(diǎn)設(shè)計(jì)符合實(shí)際需要的欄目。

目前國際上針對哮喘已設(shè)計(jì)了多種HRQoL 量表，其中AQLQ是最經(jīng)典的哮喘相關(guān)生命質(zhì)量量表，并衍生出多個版本[32-35];此外一些普適性生命質(zhì)量量表也有在哮喘患者中研究和應(yīng)用的實(shí)例[36-39]，具體見表2。但普適性量表的靈敏度及與實(shí)際哮喘病情的相關(guān)性不如特異性量表。這些量表相較于ACT 問卷、哮喘控制問卷等，不只是評估患者的哮喘控制水平和生理表現(xiàn)，而是更加強(qiáng)調(diào)患者的主觀心理感受甚至社會功能，旨在對患者的癥狀、生理功能、心理情感狀況、環(huán)境刺激、社會活動等內(nèi)容進(jìn)行全面綜合評估，這也符合近年來提倡的“生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式”的概念。然而哮喘相關(guān)生命質(zhì)量量表也存在一定的局限性，導(dǎo)致其在應(yīng)用中存在一定的挑戰(zhàn)：（1）供選答案含義相近（如“有時”與“偶爾”，“總是”與“經(jīng)常”），患者難以理解和區(qū)分;（2）問題條目通常較多，填寫耗時較長。

4 結(jié)語

患者的哮喘控制水平及藥物治療效果受多種因素影響，包括患者的藥物使用、心理狀態(tài)、生活環(huán)境、個體差異等，單一指標(biāo)一般難以準(zhǔn)確反映其與病情和（或）療效之間的關(guān)系，只有一定的相關(guān)性。本文基于藥師角度闡述了哮喘患者用藥技能、依從性和有效性3 個方面的評價方法，這3 個方面本身也存在相關(guān)性，是評價藥師對患者實(shí)施慢病管理的成效的重要維度。

在哮喘患者用藥技能的評價方面，吸入技術(shù)評分表的設(shè)計(jì)完善、信效度檢驗(yàn)仍需在藥師與醫(yī)師的深度合作中進(jìn)一步開展;用藥依從性評價往往是醫(yī)師容易忽略的，藥師可在此方面積極發(fā)揮作用;在有效性評價方面，間接評價工具（量表）的主觀性無法避免，需同時結(jié)合直接評價指標(biāo)（包括盡可能量化的臨床表現(xiàn)和病情，檢查指標(biāo)如肺功能和FeNO 等）進(jìn)行評估，取長補(bǔ)短，可以更好地觀察哮喘患者的病情和藥物治療效果，并評價藥師干預(yù)的成果。隨著我國醫(yī)療水平的提高，藥師應(yīng)借鑒國外醫(yī)療工作者相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，加強(qiáng)對患者心理、情感功能的關(guān)注，根據(jù)干預(yù)對象的年齡、欲評估的維度、實(shí)際工作開展的便利性（條目數(shù)較多的量表是否可行）等選擇合適的量表來評估患者的身心健康。對藥師來說，問卷或量表是良好的評價工具，其簡單易行，接受度高，甚至可以推廣至基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)和社會藥房，是對臨床表現(xiàn)和檢查指標(biāo)的有力補(bǔ)充。藥師綜合應(yīng)用上述評價方法，有助于更好地進(jìn)行臨床干預(yù)研究，從而對哮喘患者實(shí)施更有效的藥學(xué)監(jiān)護(hù)和健康管理，提高患者的哮喘控制率和生活質(zhì)量，發(fā)揮藥師的臨床價值。