王琳 陳在余

關(guān)鍵詞吡咯替尼;拉帕替尼;卡培他濱;人表皮生長(zhǎng)因子受體-2;晚期乳腺癌;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

乳腺癌是影響全球女性健康的高發(fā)癌癥，在女性癌癥死因譜上居全球首位和中國(guó)第4 位[1]。2019 年，中國(guó)共有36.84 萬(wàn)例新發(fā)女性乳腺癌患者，約為1990 年新發(fā)女性乳腺癌病例數(shù)的4.5 倍[2]。近年來(lái)，乳腺癌的發(fā)病率和病死率均不斷增長(zhǎng)，給我國(guó)造成了一定的疾病負(fù)擔(dān)。因此，選擇一種兼具有效性和經(jīng)濟(jì)性的治療方案，不僅可以使患者達(dá)到較好的治療效果，還能在一定程度上提高患者的用藥依從性，減輕患者的治療負(fù)擔(dān)，優(yōu)化我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生資源配置。

人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growthfactor receptor-2，HER-2）是迄今為止被研究得比較透徹的乳腺癌基因之一，它既是臨床治療監(jiān)測(cè)的預(yù)后指標(biāo)，也是腫瘤靶向治療藥物選擇的一個(gè)重要靶點(diǎn)[3]。HER-2的正常功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、生存、黏附、分化及其他應(yīng)答反應(yīng)，但其過(guò)表達(dá)會(huì)引起不良臨床效果[3]。根據(jù)HER-2 表達(dá)情況，乳腺癌可以分為HER-2 陽(yáng)性乳腺癌和HER-2 陰性乳腺癌，其中HER-2 陽(yáng)性乳腺癌的預(yù)后較差，患者生存期較短。根據(jù)《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南2020》[4]，目前的抗HER-2 藥物主要為單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑等，治療方式包括單一治療和聯(lián)合化療。雖然單克隆抗體（如曲妥珠單抗等）的治療效果令人滿意，但該類藥物不可避免的耐藥性和心臟毒性問(wèn)題在一定程度上限制了其廣泛應(yīng)用[5]。而酪氨酸激酶抑制劑通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)性阻斷HER-2 信號(hào)，從而抑制蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，阻斷下游信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)[5]，在一定程度上可以改善HER-2抗體的耐藥性，并提高治療效果。

目前用于治療HER-2 陽(yáng)性乳腺癌的酪氨酸激酶抑制劑主要為拉帕替尼和吡咯替尼，其中吡咯替尼是首個(gè)由中國(guó)自主研發(fā)上市的新型酪氨酸激酶抑制劑，其作用機(jī)制與拉帕替尼有所不同，是HER-1、HER-2、HER-4 的不可逆抑制劑。2 項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)PHOEBE[6] 和NCT02422199[7]均顯示，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱相對(duì)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療HER-2 陽(yáng)性晚期乳腺癌具有更好的臨床療效，且更能延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）時(shí)間。雖然上述2 項(xiàng)試驗(yàn)均顯示吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER-2 陽(yáng)性晚期乳腺癌具有良好的有效性，但筆者檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，尚未見有關(guān)該治療方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究?；诖?，本研究擬從我國(guó)衛(wèi)生體系角度出發(fā)，使用動(dòng)態(tài)Markov模型探討吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療HER-2 陽(yáng)性晚期乳腺癌的經(jīng)濟(jì)性，以期為臨床治療方案的選擇及國(guó)家衛(wèi)生決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群和治療方案

本研究的目標(biāo)人群與治療方案參照PHOEBE 試驗(yàn)。PHOEBE試驗(yàn)是一項(xiàng)在我國(guó)29 個(gè)中心進(jìn)行的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[6]。該試驗(yàn)入選患者年齡為18～70 歲;經(jīng)病理檢查證實(shí)為HER-2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌;既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療，允許接受過(guò)蒽環(huán)類藥物治療（非必須項(xiàng)）;轉(zhuǎn)移性疾病階段最多接受過(guò)二線化療;根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours1.1，RECIST 1.1），至少存在1 個(gè)可測(cè)量病灶;東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）健康狀況評(píng)分為0 分或1 分;預(yù)期壽命至少12 周。將所有入選患者按照1 ∶1 比例隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組患者接受馬來(lái)酸吡咯替尼片（400 mg/d）聯(lián)合卡培他濱片治療，對(duì)照組患者接受甲苯磺酸拉帕替尼片（1 250mg/d）聯(lián)合卡培他濱片治療?？ㄅ嗨麨I的用法用量均為每次1 000 mg/m2，每日2 次。每21 天為1 個(gè)治療周期，3種藥物均在每周期第1～14 天服用。基于PHOEBE 試驗(yàn)中患者的身高和體質(zhì)量數(shù)據(jù)，按照許文生氏公式[體表面積=0.006 1×身高+0.012 8×體質(zhì)量-0.152 9][8]計(jì)算可得目標(biāo)人群的平均體表面積為1.577 m2。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為PFS時(shí)間，次要終點(diǎn)為總生存（overall survival，OS）時(shí)間、客觀緩解率等。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

本研究從我國(guó)衛(wèi)生體系角度出發(fā)，通過(guò)建立動(dòng)態(tài)Markov 模型來(lái)模擬HER-2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）狀況。使用Excel 2016 軟件建模，根據(jù)疾病的臨床發(fā)展路徑，設(shè)定具有PFS、PD和死亡3 個(gè)狀態(tài)的Markov模型（圖1）。模型轉(zhuǎn)移概率通過(guò)生存分析獲得。本模型所包含的假設(shè)有：（1）假設(shè)1 000例患者且其進(jìn)入模型時(shí)的初始狀態(tài)為PFS 狀態(tài)，然后開始接受藥物治療，治療終點(diǎn)為PD 或死亡。（2）假設(shè)治療方案各循環(huán)周期中不良反應(yīng)的發(fā)生率與PHOEBE試驗(yàn)一致，不考慮因不良反應(yīng)而發(fā)生的藥物用量減少和停藥情況，不考慮PD 后因改變治療方式而發(fā)生的不良反應(yīng)。（3）假設(shè)患者轉(zhuǎn)移至PD 狀態(tài)后應(yīng)停止當(dāng)前治療方案，采用與PHOEBE試驗(yàn)中一致的治療方案。（4）假設(shè)納入的患者均為住院患者。

根據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020》，本研究中成本和效用的年貼現(xiàn)率設(shè)定為5%，敏感性分析范圍設(shè)定為0～8%[9]。模型模擬時(shí)限為8 年（因?yàn)榇藭r(shí)有99%的患者已經(jīng)死亡），循環(huán)周期為21 d（循環(huán)周期的長(zhǎng)度依據(jù)用藥周期設(shè)定）。按照世界衛(wèi)生組織（World HealthOrganization，WHO）建議，以1～3 倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）作為意愿支付（willingnessto pay，WTP）閾值[9]，故本研究以3 倍2020 年我國(guó)人均GDP（72 500×3=217 500 元）[10]作為WTP閾值。

1.3 生存分析

由于PHOEBE試驗(yàn)中的OS數(shù)據(jù)還不夠成熟，因此，本研究的OS 數(shù)據(jù)來(lái)源于NCT02422199 試驗(yàn)[7]。使用GetData Graph Digitizer 軟件讀取PHOEBE 試驗(yàn)和NCT02422199 試驗(yàn)中2 組患者的PFS 和OS 曲線，獲得隊(duì)列PFS時(shí)間和OS時(shí)間樣本數(shù)據(jù)。根據(jù)文獻(xiàn)[11]方法，使用RStudio 軟件獲得個(gè)體患者數(shù)據(jù)（individual patientdata，IPD）;使用Stata 14 軟件得到擬合的K-M生存曲線，觀察K-M生存曲線與原始生存曲線的擬合程度，然后用Weibull 分布參數(shù)模擬新的PFS 和OS曲線，對(duì)重新擬合的曲線與原始生存曲線的中位PFS 時(shí)間和中位OS 時(shí)間進(jìn)行比較，判斷所選擇的擬合函數(shù)的合理性。根據(jù)文獻(xiàn)[12]方法對(duì)重構(gòu)曲線進(jìn)行視覺模擬，按照赤池信息準(zhǔn)則（Akaike information criterion，AIC）和貝葉斯信息準(zhǔn)則（Bayesian information criterion，BIC）進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果如表1所示。

在使用Stata 14 軟件進(jìn)行Weibull 分布擬合后，獲得的尺度參數(shù)（γ）和形狀參數(shù)（λ）可以用來(lái)計(jì)算模型的轉(zhuǎn)移概率。根據(jù)PFS 曲線擬合數(shù)據(jù)可得λPFS為0.012 4，γPFS為1.623 7，從而可計(jì)算得到從PFS 狀態(tài)到PFS 狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率（pFTF）和從PFS 狀態(tài)到PD 狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率（pFTP）。pFTF=EXP{λPFS×[（t-u）γPFS-tγPFS]}，式中的u為循環(huán)周期;pFTP=1-pFTF-pFTD，式中的pFTD 為自然死亡率（查閱第六次中國(guó)人口普查資料[10]可以獲得）。同理，根據(jù)OS曲線擬合數(shù)據(jù)可得λOS為0.002 85，γOS為1.513，從而可計(jì)算得到從存活狀態(tài)到存活狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率（pSTS）和從存活狀態(tài)到死亡狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率（pSTD）。為了得到PD 狀態(tài)到PD 狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率（pPTP）和從PD狀態(tài)到死亡狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率（pPTD），需要用到如下校正公式：pPTP=[（nPFS+nPD）×pSTSnPFS×pFTF×pSTSnPFS×pFTF-nPFS×pFTD]/nPD，而pPTD=1-pPTP。式中，nPFS 表示上一個(gè)周期處于PFS 狀態(tài)的患者數(shù)，nPD表示上一個(gè)周期處于PD狀態(tài)的患者數(shù)[13]。

1.4 成本

因本研究是從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，故成本僅需考慮直接醫(yī)療成本，包括藥品成本（含給藥成本）、疾病管理成本、不良反應(yīng)處理成本等。其中，藥品成本來(lái)自戊戌數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.wuxuwang.com）2020 年各省份中標(biāo)藥品價(jià)格的中位值，疾病管理成本來(lái)自北京、上海、深圳、合肥、廈門、南京、成都、河南8 個(gè)省市醫(yī)療服務(wù)價(jià)格數(shù)據(jù)庫(kù)中的價(jià)格平均值，不良反應(yīng)處理成本來(lái)自使用相關(guān)藥物進(jìn)行預(yù)防或治療的成本，主要考慮3～4 級(jí)不良反應(yīng)。疾病管理成本和不良反應(yīng)成本按照各年度我國(guó)居民醫(yī)療保健和個(gè)人用品消費(fèi)價(jià)格指數(shù)增長(zhǎng)率調(diào)整成2020年數(shù)據(jù)。

1.4.1 藥品成本馬來(lái)酸吡咯替尼片和甲苯磺酸拉帕替尼片按照用法用量，參照戊戌數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.wuxuwang.com）2020 年各省份中標(biāo)藥品價(jià)格的中位值計(jì)算藥品成本。查閱卡培他濱的藥品說(shuō)明書發(fā)現(xiàn)，體表面積為1.53～1.66 m2（本研究中患者的平均體表面積為1.577 m2）的患者每次給藥劑量應(yīng)為20 050 mg，對(duì)應(yīng)的藥品規(guī)格為0.5 g/片時(shí)，患者需服用4 片。PHOEBE試驗(yàn)明確指出，患者治療失敗導(dǎo)致PD 的后續(xù)治療方案為應(yīng)用注射用曲妥珠單抗或換用另一組的治療方案，具體換用某藥物的患者比例如表2 所示。曲妥珠單抗是抗HER-2 的單克隆抗體，是第1 個(gè)針對(duì)HER-2 陽(yáng)性乳腺癌且以癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的分子靶向藥物[14]。注射用曲妥珠單抗的規(guī)格為每瓶440 mg（20 mL），用法用量為首次8mg/kg，之后6 mg/kg，每3 周給藥1次。

給藥成本包括護(hù)理費(fèi)（PFS 時(shí)為Ⅲ級(jí)護(hù)理，PD時(shí)為Ⅱ級(jí)護(hù)理）、住院費(fèi)、靜脈注射費(fèi)、床位費(fèi)。各項(xiàng)目具體費(fèi)用參照上述8 個(gè)省市的醫(yī)療服務(wù)價(jià)格標(biāo)準(zhǔn)的平均值，具體數(shù)據(jù)來(lái)源于各省市醫(yī)保局官方網(wǎng)站。藥品成本（含給藥成本）及分布情況如表3 所示。

1.4.2 疾病管理成本根據(jù)PHOEBE 試驗(yàn)及一項(xiàng)關(guān)于吡咯替尼真實(shí)世界療效與安全性的研究[16]，2 組患者每治療2 個(gè)周期（6 周）需要進(jìn)行1 次體檢及療效評(píng)價(jià)，每2個(gè)周期進(jìn)行1 次腫瘤影像學(xué)評(píng)估，每個(gè)周期進(jìn)行1 次實(shí)驗(yàn)室檢查（檢查項(xiàng)目包括肝功能、血常規(guī)、超聲心電圖、糞常規(guī)、血生化）。疾病管理成本及分布情況如表3所示。

1.4.3 不良反應(yīng)處理成本根據(jù)PHOEBE 試驗(yàn)報(bào)道，2組患者最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉和手足綜合征（發(fā)生率≥5%）。本研究主要考慮3～4 級(jí)不良反應(yīng)，從文獻(xiàn)[15]中獲得醫(yī)院來(lái)源的腹瀉單次治療費(fèi)用為每次200元;給予維生素B6 預(yù)防手足綜合征[17]，治療期間每天1片，折合單價(jià)為每天0.23 元，數(shù)據(jù)來(lái)源于戊戌數(shù)據(jù)庫(kù)2020 年各省份中標(biāo)藥品價(jià)格的中位值。不良反應(yīng)處理成本及分布情況如表3所示。

1.5 效用值

由于PHOEBE 試驗(yàn)未報(bào)道效用值的相關(guān)數(shù)據(jù)，因此，本研究采用徐喜卿等[18]研究中的效用值。該研究中患者的主要社會(huì)人口學(xué)特征和臨床特征與本研究相似。按照該研究結(jié)果，本研究將處于PFS 狀態(tài)患者的效用值設(shè)定為0.87，處于PD 狀態(tài)患者的效用值設(shè)定為0.71。效用值參數(shù)及分布情況如表4 所示。

1.6 敏感性分析

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)使用模型法進(jìn)行分析時(shí)，往往面臨著許多不確定性因素，包括參數(shù)不確定性和模型不確定性。參數(shù)敏感性分析方法包括單因素敏感性分析和概率敏感性分析等，其中單因素敏感性分析結(jié)果以旋風(fēng)圖形式呈現(xiàn)，可反映多個(gè)不確定性因素對(duì)結(jié)果影響的大小;概率敏感性分析可考察模型內(nèi)所有參數(shù)的不確定性對(duì)結(jié)果的綜合影響，采用1 000 次蒙特卡洛模擬使納入分析的所有參數(shù)同時(shí)變化，其結(jié)果以成本-效果散點(diǎn)圖和成本-效果可接受曲線呈現(xiàn)。模型敏感性使用腫瘤領(lǐng)域目前比較常用的分區(qū)生存模型進(jìn)行分析，該模型也包含PFS、PD和死亡3 個(gè)狀態(tài)，但通過(guò)PFS 曲線和OS曲線便可以得到各個(gè)狀態(tài)的人數(shù)比例，進(jìn)一步計(jì)算各狀態(tài)在1 個(gè)循環(huán)周期內(nèi)的成本和產(chǎn)出，根據(jù)人均成本差異和人均產(chǎn)出差異計(jì)算出增量成本-效果比（incremental cost effectiveratio，ICER），用來(lái)與動(dòng)態(tài)Markov 模型結(jié)果進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基于Markov 模型的基礎(chǔ)分析結(jié)果如表5 所示。由表5 可知，在模擬期限內(nèi)，觀察組的治療方案相對(duì)于對(duì)照組有更高的成本和效用，其人均增量成本為67 953.82元，人均增量效用為0.40 QALYs;由此計(jì)算所得的ICER為168 861.89 元/QALY，表明在以3 倍2020 年我國(guó)人均GDP（217 500 元）為WTP閾值的情況下，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱相較于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療HER-2 陽(yáng)性晚期乳腺癌更具有經(jīng)濟(jì)性。

2.2 參數(shù)不確定性分析結(jié)果

單因素敏感性分析的旋風(fēng)圖如圖2 所示。由圖2 可知，對(duì)照組患者進(jìn)入PD 狀態(tài)后使用曲妥珠單抗治療比例、對(duì)照組患者進(jìn)入PD狀態(tài)后使用吡咯替尼治療比例、觀察組患者進(jìn)入PD 狀態(tài)后使用拉帕替尼治療比例、觀察組患者進(jìn)入PD 狀態(tài)后使用曲妥珠單抗治療比例、卡培他濱藥物成本等參數(shù)對(duì)ICER 影響較大，但這些參數(shù)均不能導(dǎo)致基礎(chǔ)分析結(jié)果翻轉(zhuǎn)，說(shuō)明基礎(chǔ)分析結(jié)果具有良好的穩(wěn)健性。

概率敏感性分析的成本-效果散點(diǎn)圖如圖3 所示，成本-效果可接受曲線如圖4 所示。由圖3 可知，所有散點(diǎn)基本處于第一象限，提示相較于對(duì)照組，觀察組治療方案具有更多的效用，同時(shí)成本也更高;當(dāng)WTP 閾值為217 500 元/QALY（3 倍2020 年我國(guó)人均GDP）時(shí)，大部分散點(diǎn)位于閾值線以下。由圖4 可知，當(dāng)WTP 閾值在0～320 000 元/QALY范圍內(nèi)變化時(shí)，2 組治療方案的經(jīng)濟(jì)性也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變：當(dāng)WTP 閾值在166 500元/QALY左右時(shí)，2 條曲線相交，表明觀察組治療方案相對(duì)于對(duì)照組具有經(jīng)濟(jì)性的概率為50.00%;當(dāng)WTP閾值為217 500 元/QALY時(shí)，觀察組治療方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率為94.10%，對(duì)照組治療方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率為5.9%。概率敏感性分析結(jié)果再一次證明了基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性。

2.3 模型不確定性分析結(jié)果

分區(qū)生存模型結(jié)果如表6 所示。由表6 可知，觀察組治療方案相較于對(duì)照組多花費(fèi)的人均成本為64 893.60元，可多獲得0.42 QALYs，由此計(jì)算得到的ICER 為152 820.96 元/QALY，低于本研究的WTP閾值（217 500元/QALY），表明觀察組治療方案較對(duì)照組更具經(jīng)濟(jì)性，這與基于Markov模型的基礎(chǔ)分析結(jié)果一致。

3 討論

3.1 本研究結(jié)論

本研究通過(guò)動(dòng)態(tài)Markov 模型評(píng)價(jià)了HER-2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者使用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱（觀察組）對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱（對(duì)照組）進(jìn)行二線治療的經(jīng)濟(jì)性。療效評(píng)估數(shù)據(jù)來(lái)自基于中國(guó)人群的PHOEBE試驗(yàn)，對(duì)該試驗(yàn)中獲得的生存曲線數(shù)據(jù)通過(guò)一定的方法轉(zhuǎn)換為患者個(gè)體數(shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)曲線重構(gòu)和外推獲得模型在模擬時(shí)限內(nèi)每一個(gè)循環(huán)周期的轉(zhuǎn)移概率。效用值同樣來(lái)自基于中國(guó)人群的效用調(diào)查數(shù)據(jù)，避免了地區(qū)差異對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果的影響。基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，在以3 倍2020 年我國(guó)人均GDP（217 500 元）為WTP閾值的條件下，觀察組治療方案相對(duì)于對(duì)照組的ICER為168 861.89 元/QALY，低于WTP 閾值，表明針對(duì)HER-2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，采用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療方案較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療方案更具有經(jīng)濟(jì)性。敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果保持一致，表明基礎(chǔ)分析結(jié)果穩(wěn)健性良好。

3.2 國(guó)外相關(guān)研究

目前，國(guó)外僅見關(guān)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療方案的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)，采用的模型方法主要為Markov 模型和分區(qū)生存模型。其中，使用Markov 模型的文獻(xiàn)設(shè)定了4 個(gè)健康效用狀態(tài)——對(duì)治療有反應(yīng)、疾病穩(wěn)定、PD、死亡。該模型是在常見的三狀態(tài)模型（PFS、PD、死亡）的基礎(chǔ)上將PFS 狀態(tài)劃分為對(duì)治療有反應(yīng)的狀態(tài)和疾病穩(wěn)定狀態(tài)，更加貼合臨床實(shí)際?？紤]到模型的透明度、重現(xiàn)性及數(shù)據(jù)來(lái)源獲取方面的問(wèn)題，本研究采用的是常見的Markov三狀態(tài)模型，并在此基礎(chǔ)上使用分區(qū)生存模型進(jìn)行了敏感性分析，探究不同模型方法得到的研究結(jié)果是否有差異。結(jié)果表明，分區(qū)生存模型與Markov模型的分析結(jié)果保持一致。

3.3 本研究的外推性

本研究設(shè)定的WTP 閾值為3 倍2020 年我國(guó)人均GDP，但考慮到我國(guó)各地區(qū)經(jīng)濟(jì)性差異，當(dāng)使用本研究結(jié)果時(shí)應(yīng)結(jié)合當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)發(fā)展?fàn)顩r作出合理判斷。概率敏感性分析結(jié)果顯示，當(dāng)WTP閾值為217 500 元/QALY時(shí)，觀察組治療方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率為94.10%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對(duì)照組治療方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率（5.90%）。本研究中的直接醫(yī)療成本、效用值和轉(zhuǎn)移概率參數(shù)均來(lái)自我國(guó)醫(yī)療環(huán)境，因此，可以作為我國(guó)各地區(qū)使用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)參考。

3.4 本研究的局限性

本研究存在的局限性主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：第一，模型轉(zhuǎn)移概率數(shù)據(jù)來(lái)自對(duì)PHOEBE 試驗(yàn)數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)換，該試驗(yàn)的受試對(duì)象是中國(guó)人群，選用的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)適用于本研究，但是該試驗(yàn)隨訪時(shí)間較短，因此對(duì)重構(gòu)的生存曲線進(jìn)行外推，模擬了8 年的試驗(yàn)結(jié)果，這可能導(dǎo)致與臨床實(shí)際用藥情況存在一定偏差。此外，PHOEBE試驗(yàn)中干預(yù)措施產(chǎn)生的療效與真實(shí)世界療效也可能存在一定的差異，未來(lái)可以進(jìn)行基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，從而更好地解決現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境中的用藥經(jīng)濟(jì)性問(wèn)題。第二，由于PHOEBE 試驗(yàn)未報(bào)道效用值數(shù)據(jù)，因此本研究的效用值來(lái)源于一篇關(guān)于乳腺癌患者的效用值調(diào)查文獻(xiàn)[18]，該文獻(xiàn)中乳腺癌患者的人口學(xué)特征與本研究納入患者的人口學(xué)特征相似，采用歐洲五維健康量表和基于英國(guó)人群的效用積分體系進(jìn)行效用值轉(zhuǎn)化。不同國(guó)家的效用值積分體系可能會(huì)因種族、文化、環(huán)境等因素而存在不同，從而產(chǎn)生不同的效用值數(shù)據(jù)，但敏感性分析顯示效用值的變化并不會(huì)對(duì)最終的評(píng)價(jià)結(jié)果造成影響。第三，本研究從我國(guó)衛(wèi)生體系角度進(jìn)行評(píng)價(jià)，只考慮了直接醫(yī)療成本，而直接醫(yī)療成本中的疾病管理成本和給藥成本來(lái)源于我國(guó)一線城市醫(yī)療服務(wù)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，但不同地區(qū)的醫(yī)療服務(wù)價(jià)格不同，可能會(huì)導(dǎo)致總成本存在一定的差異。

綜上所述，在以3 倍2020 年我國(guó)人均GDP 為WTP閾值的前提下，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療方案更具有經(jīng)濟(jì)性。本研究結(jié)果顯示出了國(guó)產(chǎn)藥物馬來(lái)酸吡咯替尼片的成本-效果優(yōu)勢(shì)，對(duì)我國(guó)本土抗腫瘤藥物給予了一定程度的肯定和支持。