林國鴻　農(nóng)文偉　蔡小勇

【關鍵詞】乳腺癌;前哨淋巴結活檢（SLNB）;新輔助化療（NACT）

中圖分類號：R737.9文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.06.014

最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌已超越肺癌成為現(xiàn)代女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]，而手術仍是乳腺癌治療的主要方式;目前臨床最常用的手術方式是保留乳房的根治術和改良根治術，但腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND）是所有乳腺癌手術的必要組成，也是確定腋窩淋巴結（axillary lymph node，ALN）狀態(tài)最簡單、精確的措施。但ALND易造成腋窩淋巴系統(tǒng)回流障礙，帶來患肢淋巴水腫、疼痛、肩關節(jié)活動受限、肌力下降等并發(fā)癥，造成患者術后生活的極大不便。近年來，隨著 ALMANAC、 ACOSOGZ0010試驗、NSABP B-32等一系列大樣本、前瞻性臨床研究對乳腺癌前哨淋巴結活檢術（sentinel lymph node biopsy，SLNB）安全性的證明，SLNB已逐步取代ALND成為ALN陰性患者評估ALN狀況及乳腺癌分期、治療方案制定及預后判斷的重要手段。此外，伴隨美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南的更改，更多的ALN陽性患者也從新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）中獲益[2]，可降期轉為淋巴結陰性而避免了ALND;故此，SLNB也逐漸成為評估NACT前后乳腺癌ALN陽性轉移狀況的主流方法。但是，對接受NACT患者行SLNB的時機及安全性尚有爭議，筆者試對其臨床研究現(xiàn)狀進行闡述。

1SLN的定義及SLNB的發(fā)展史

SLN是指原發(fā)性腫瘤引流區(qū)域內的第一站淋巴結，理論上其組織學形態(tài)可代表ALN的整體狀態(tài)。而SLNB則指經(jīng)手術方式獲得示蹤手段確定位置的SLN，并對該淋巴結行病理檢查。其概念最早在1977年由Cabanas提出，通過檢測SLN的存在來預測腫瘤是否發(fā)生遠處轉移;隨后十多年，學者們不斷通過系列臨床試驗證明了SLNB在乳腺癌治療中的可行性和乳腺癌腋窩狀態(tài)的預測評估價值[3]。臨床隨機對照試驗對SLNB安全性的證明及術后大量隨訪結果的證實[4]，ALN臨床檢查陰性的乳腺癌患者可用SLNB來替代ALND，已成為美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）指南、NCCN指南，St Gallen會議專家共識和中國抗癌協(xié)會指南等各種權威指南所推薦的首選手術方式。

2SLNB的適應證及禁忌證

基于大批隨機對照試驗研究及回顧性研究總結，2017年ASCO乳腺癌指南上對SLNB的適應證做了定義，主要推薦用于以下三類人群：（1）臨床ALN陰性的T1-T2期乳腺癌患者為SLNB的首選適用人群，無論性別和年齡、腫瘤是否單發(fā)及肥胖患者，只要SLN陰性均可免除行補充性腋窩淋巴結清掃術（completion axillary lymph node desseetion，cALND）。（2）根據(jù)Z0011試驗結果，SLN微轉移乳腺癌病人可避免ALND，而對于SLNB中淋巴結陽性小于2枚的cN1的T1-T2期患者，可在術后接受保乳手術和全乳放療的前提下免行cALND[5]。（3）SLN陽性的全乳房切除術患者應進一步行cALND。與之前相比，2017版指南在更多的循證醫(yī)學證據(jù)[6]支持下擴展了SLNB的相對適應證，將需要全乳切除的乳腺導管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）、多中心乳腺癌、既往有患側乳房或腋窩手術史、新輔助化療前或后等既往有爭議的病例納入了其中。炎性及妊娠期乳腺癌，T3、T4期乳腺癌及計劃行保留乳房手術的DCIS依然是SLNB手術的絕對禁忌證。放療、新輔助化療以及乳腺或腋窩手術病史均有可能影響腋窩淋巴引流及循環(huán)的正常運行，導致SLNB 假陰性率（false-negative，F(xiàn)NR）增加的風險，但此概率較小。因此放療、 新輔助化療以及乳腺或腋窩手術史在新版NCCN指南中僅是SLNB的相對禁忌證。

3乳腺癌內乳SLNB的研究現(xiàn)狀

乳腺約25%的淋巴收納及回流通過內乳淋巴結（internal mammary? node，IMN）來完成，作為乳腺癌淋巴引流的一個重要途徑，其狀態(tài)對乳腺癌的治療、預后及病理分期等同樣有重大影響。IMN的檢測需要用核素示蹤，通過伽馬射線探測儀來尋找，因依賴于特殊設備，同時IMN清掃對患者的傷害較大，并發(fā)癥多，施行時需要胸外科的配合，目前國內絕大部分腺體外科醫(yī)生并不常規(guī)進行該術式，除非術前的影像學檢查中發(fā)現(xiàn)內乳淋巴結有增大或異常[7]。故雖然有研究認為，IMN的轉移與ALN具有相似的預后意義[8]，但腋窩的SLNB結果如為陰性，出現(xiàn)IMN轉移的概率極低[9]，因此有學者認為IMN活檢的結果并不會改變病例術后治療策略的制定，尤其是對SLNB陽性需要進行IMN放療的病例[10]。乳腺IMN活檢雖然不是乳腺癌治療的標準模式，但在確定腫瘤分期和選擇放療范圍方面具有重要價值，值得進一步研究。

4SLNB技術

4.1示蹤方法核素法、染料法和聯(lián)合法是目前臨床上最常用的乳腺癌SLN示蹤方法。核素法通過皮下注射同位素示蹤劑99锝（Tc），經(jīng)術前淋巴閃爍掃描和術中探頭探測來達到對SLN的精準定位，從而實現(xiàn)微創(chuàng)小切口獲取SLN的目的，還可發(fā)現(xiàn)腋窩以外的IMN，SLN檢出率可達90.0%～98.6%[11]。但該技術的設備要求高，需要專用探測儀及試劑，檢查價格昂貴，還需要核醫(yī)學科的配合，故臨床上較少使用。染料法常用的染料示蹤劑有色素染料和熒光染料，色素染料包括異硫藍、專利藍、亞甲藍、納米炭等，后兩者為國內常用;熒光染料主要是吲哚菁綠。色素染料法不需要特殊設備，試劑便宜，手術方式相對簡單方便，目前在臨床應用最廣泛;但單純色素染料法中的染料顆粒不具有靶向性，對手術醫(yī)生有較高要求，除要求熟悉腋窩及SLN的解剖，還需有豐富的手術操作經(jīng)驗來應付術中可能出現(xiàn)的復雜情況，否則SLNB檢出率低，F(xiàn)NR高。熒光染料法需借用熒光探測器來動態(tài)觀察熒光劑在腋窩淋巴管內的走行來判斷SLN的位置，該法操作簡單，敏感性高，可縮短SLNB的學習曲線[11];但也存在熒光示蹤劑穿透性差，容易忽略較深位置SLN的缺點，鑒于上述缺點，該方法在我國暫未得到乳腺癌治療規(guī)范及指南的推薦使用。聯(lián)合法是指聯(lián)合使用核素及染料來進行示蹤，術前利用核素的顯像輔助確定SLN的位置及尋找染料法無法發(fā)現(xiàn)的內乳SLN，術中借助淋巴結的染色來進一步分辨及確定SLN，該法是目前為止SLN檢出率最高的方法，也是目前國內和國際指南首推的SLN的定位方法。除此之外，目前國內外也有將超聲造影用于乳腺癌SLNB的報道[12]，認為該方法具有操作方便、可重復性好、可在SLNB術中實時追蹤SLN的優(yōu)點;但該方法也存在對SLN轉移診斷特異性低、FNR高及造影劑微泡性能待優(yōu)化等諸多不足[13]，還需要更廣泛的前瞻性研究才有望實現(xiàn)臨床上的推廣及運用。

4.2手術方式SLNB現(xiàn)有開放和腔鏡手術兩種方式可選擇。開放SLNB可選擇在腋窩最外腋毛線處做切口，在腋窩內循染色淋巴管尋找SLN。行全乳切除+SLNB手術的患者，可在游離上皮瓣切除乳腺腺體前，通過分辨從乳暈區(qū)至腋窩的染色淋巴管來尋找和切除SLN，避免了腋窩處的額外切口。同理，可通過同一切口進行SLNB和保乳手術來處理原發(fā)病灶位于外上象限的腫瘤。開放性SLNB手術受切口位置及腋窩脂肪等因素的干擾，除高位淋巴結不易檢出，還存在切口易于感染、術中出血多、神經(jīng)血管易損傷及切口疤痕化等并發(fā)癥及風險;而腔鏡SLNB是腔鏡技術與SLNB的有機結合，借助腋下的幾個微小切口，經(jīng)局部溶脂后利用腔鏡技術在腋窩人為創(chuàng)造空間，分辨、尋找及切除SLN，彌補了開放SLNB造成腋窩巨大瘢痕的缺陷，既滿足了現(xiàn)代女性的美學需求，也有效避免了疤痕體質者因瘢痕組織痙攣收縮造成的患肢活動受限。國內的王子函[14]等通過對比研究證實了腔鏡SLNB的安全性及預后方面的優(yōu)越性。隨著患者要求的不斷提高及微創(chuàng)技術的不斷發(fā)展，開放性SLNB有逐漸被腔鏡SLNB取代的趨勢。

5SLNB與NACT的關系

新輔助化療指在局部治療實施前所做的全身化療，目的是縮小腫瘤范圍，使腫瘤降期，提高保乳率或讓部分局晚患者重獲手術切除病灶的機會，同時進行化療藥物敏感性的判斷。NACT可使20%～40%的 ALN 陽性患者轉為陰性，可降低約55%患者的淋巴結分期[15];這部分病例若在NACT之前行SLNB，根據(jù)SLNB結果多會接受cALND治療，無法從NACT帶來的腋窩淋巴結降期中獲益。然而，SLNB的FNR在NACT前后是否一致，文獻報道的結果并不一致。故NACT患者能否行SLNB，何時行SLNB，各研究機構所得觀點尚不一致。目前達成共識的是，所有的原發(fā)乳腺癌在NACT前行SLNB均是可行的[16]，NACT前行SLNB的優(yōu)點是降低NACT造成的FNR，在初診時便能提供精準的腋窩分期，便于制定后續(xù)的治療策略;還能通過觀察治療效果來預判患者的預后情況。不足之處在于，如SLN陽性，部分病例需行cALND，需要經(jīng)歷兩次手術，且提高了施行cALND的難度。NACT后行SLNB，有專家提出匯入SLN的淋巴管道會在NACT過程中遭到破壞并發(fā)生淋巴引流途徑的改變，導致檢測出來的SLN并不能準確反映腫瘤的淋巴轉移情況，形成較高的FNR[15]。因此，新輔助化療后的前哨淋巴結活檢應由擁有先進的影像學設備、具有豐富的前哨淋巴結活檢經(jīng)驗、能夠對新輔助化療前后的腋窩狀況進行準確評估和對新輔助化療前轉移淋巴結進行標記的團隊實施，適應證應嚴格限定在cN0期降至ycN0期和cN1期降至ycN0期的患者，尤其是對新輔助化療后腋窩淋巴結轉陰的病例，必須滿足雙示蹤劑（藍染料和放射性核素）、切除前哨淋巴結數(shù)目≥3枚、靶向腋窩淋巴結切除術3個條件，才能保證新輔助化療后前哨淋巴結活檢的安全正確實施[17]。上述研究所獲得的FNR結果與未行NACT的SLNB FNR（理想狀態(tài)為小于5%）比較，有一定的差距存在，筆者認為NATC后行SLNB的安全性還需要更多臨床隨機對照試驗結果來進一步驗證。

6SLNB的處理與預后

乳腺癌腋窩SLN的轉移按《美國癌癥聯(lián)合會乳腺癌分期（第七版）》定義為以下三種：原發(fā)腫瘤最大直徑>2 mm的為宏轉移（pN1）;原發(fā)腫瘤直徑≤2 mm且>0.2 mm，或單張組織切片不連續(xù)或接近連續(xù)細胞簇的癌細胞數(shù)量>200個的為微轉移（pN1mi）;淋巴結內存在單個腫瘤細胞或存在轉移灶最大徑≤0.2 mm的小細胞簇稱為孤立的腫瘤細胞[pN0（i+）]，或單張組織切片不連續(xù)或接近連續(xù)細胞簇的癌細胞數(shù)量≤200個;而pN0（i-）代表無轉移[18]。

pN1的患者約50%會發(fā)生非前哨淋巴結轉移，ALND是目前的標準治療方法。雖然國外的St.Gallen等指南均建議對于符合入組ACOSOGZ0011試驗標準的病例（臨床腋窩陰性、未接受過NACT的cT1-T2、SLN≤2枚的pN1，會接受后續(xù)進一步輔助放療及全身系統(tǒng)治療的保乳患者）可免除行ALND，但國內專家團對此持審慎態(tài)度，目前同意將ACOSOGZ0011臨床試驗研究結果用于臨床實踐的國內專家不足半數(shù)[18]，尚需進一步的循證醫(yī)學證據(jù)來支撐推廣。依據(jù)《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）》推薦，對于SLN≤2枚的pN1患者，腋窩放療可作為不同意行cALND患者的替代治療方案。而對于臨床檢查ALN陽性或術前已知有ALN轉移，以及陽性SLN>2枚的乳腺癌患者，建議常規(guī)行ALND。

SHIRZADI等[19]認為，淋巴結微轉移是判斷乳腺癌患者相關預后的一個重要指標，無論是pN1mi或pN0（i+），與無微轉移病例相比，存在微轉移者有更高的疾病復發(fā)率和較低的OS，因此需慎重對待不進行ALND治療的微轉移患者。但對于所有已證實存在SLN微轉移的患者，是否追加ALND在臨床上仍存疑。TAGHIPOUR等[20]認為，病理類型較好的T1期乳腺癌惡性程度較低，ALN復發(fā)率亦較低，建議此類病例可不需要行cALND。FISHER等[21]認為，對于年齡<50歲的T2及以上的乳腺癌病例，若腋窩淋巴結狀態(tài)為pN0（i-）或pN0（i+），其復發(fā)率較低，若為pN1或pN1mi，則復發(fā)率較高。DE BONIFACE等人[22]的研究發(fā)現(xiàn)，行SLNB的790例患者中，經(jīng)過72.5個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)pN1mi、pN0（i+）兩組患者的8年無病生存率及總生存期與pN0（i-）組相比均無統(tǒng)計學意義，但與pN1組相比，則有統(tǒng)計學意義。

7結語

綜上所述，SLNB作為乳腺癌外科治療史上的一次革命，已證實是一種安全、可靠的手術方式，是目前臨床淋巴結陰性的早期乳腺癌患者腋窩處理的標準術式，但NACT前或后行SLNB能讓患者得到最大收益，ALN存在微轉移的患者是否該行cALND等問題仍存在爭議，希望在不久的將來能在更多的循證醫(yī)學證據(jù)支持下解答上述爭議，讓SLNB在臨床上的應用更加規(guī)范化和標準化，也讓乳腺癌的治療更加合理化、個體化和精準化。

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（編輯：梁明佩）