李愛萍 趙慧娟 賈夢陽 李懷智 潘紅艷

[摘要]代謝綜合征（MS）是一組以肥胖、高血糖、血脂異常、高胰島素血癥以及高血壓等聚集發(fā)病的臨床癥候群，各組分相互關(guān)聯(lián)，促進(jìn)疾病的發(fā)生。體重增加是 MS 的主要危險因素，而胰島素抵抗是其主要病理生理機(jī)制和中心環(huán)節(jié)。MS 患者的心血管疾病（CVD）患病率明顯增加。MS 各組分與 CVD 的發(fā)生密切相關(guān)，目前各組分所致 CVD 的病理生理機(jī)制并不明確。輔酶 Q10（CoQ10）是一種有效的抗氧化劑，可以清除自由基，保護(hù)細(xì)胞免受氧化，在 MS 及 CVD 中起著重要作用。補(bǔ)充 CoQ10可改善 MS，提高心肌梗死患者心室射血分?jǐn)?shù)，降低心肌梗死的發(fā)病率。近年來 CoQ10逐漸成為研究熱點(diǎn)。本文就 CoQ10、MS 和 CVD 的關(guān)系及研究進(jìn)展進(jìn)行探討。

[關(guān)鍵詞]代謝綜合征;心血管疾病;輔酶 Q10;胰島素抵抗;脂肪因子

[中圖分類號] R589; R54? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2022）09-0054-04

Study advances in the application of coenzyme Q10 in metabolic syndrome and cardiovascular diseases

LI? Aiping??? ZHAO? Huijuan??? JIA? Mengyang??? LI? Huaizhi??? PAN? Hongyan

Department of Endocrinology， Shenzhen University General Hospital， Guangdong， Shenzhen 518055， China

[Abstract] Metabolic syndrome （MS） is a group of clinical syndromes with the clustering of obesity， hyperglycemia， dyslipidemia， hyperinsulinemia and hypertension， which are interrelated to promote the development of the disease. Weight gain is the main risk factor for MS， while insulin resistance is the main pathophysiological mechanism and central link. The prevalence rate of cardiovascular disease （CVD） is significantly increased in patients with MS. The above-mentioned components of MS are closely associated with the development of CVD， but the pathophysiological mechanisms of CVD induced by each component are not identified yet . Fortunately， coenzyme Q10（CoQ10） is found to be an effective antioxidant that scavenges free radicals and protects cells from oxidation and plays an important role in MS and CVD. CoQ10 supplementation can improve MS， increase cardiac ejection fraction in patients with myocardial infarction and reduce the incidence of myocardial infarction. CoQ10 has gradually become a study focus in recent years. And this paper discusses the correlation among CoQ10， MS and CVD， and demonstrates the related study advances.

[Key words] Metabolic syndrome; Cardiovascular disease; CoQ10; Insulin resistance; Adipokines

代謝綜合征（metabolic syndrome， MS）是一種以炎性細(xì)胞因子活性增加為特征的促炎狀態(tài)，包含一系列與心血管疾病（cardiovascular disease， CVD）發(fā)生發(fā)展相關(guān)的危險因子。MS 發(fā)病率逐年增加，各組分在代謝上相互關(guān)聯(lián)，且與動脈粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)，進(jìn)而促進(jìn)動脈粥樣硬化性 CVD 的發(fā)生，嚴(yán)重影響人類健康。輔酶 Q10（coenzyme Q10， CoQ10）是一種有效的抗氧化劑，在代謝中起著重要的作用。研究表明補(bǔ)充 CoQ10可改善炎癥狀態(tài)及胰島素抵抗（insulin resistance， IR），改善心肌細(xì)胞代謝，并有可能降低心肌梗死的發(fā)生率。本文就 CoQ10與 MS 各組分及 CVD 的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MS、CVD、CoQ10概述

1.1 MS

1988年， Gerald[1]描述了一組以 IR 為中心病理生理特征的代謝異常，并使用術(shù)語 X 綜合征來描述 IR、高血壓、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus， T2DM）和 CVD 之間的潛在關(guān)系。1998年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization， WHO）率先提出其定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中 IR 被認(rèn)為是 MS 的主要致病因素[2]。2005年，國際糖尿病聯(lián)盟（the International Diabetes Federation， IDF）提出了統(tǒng)一定義，強(qiáng)調(diào)中心性肥胖的重要性，并將其作為診斷 MS 的必要條件[3]。

我國關(guān)于 MS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為，具備以下3項(xiàng)或更多項(xiàng)即可確診：①腹型肥胖（即中心型肥胖）：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm;②高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L 或糖負(fù)荷后2 h 血糖≥7.8 mmol/L 和/或已確診為糖尿病并治療者;③高血壓：血壓≥130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或已確診為高血壓并治療者;④空腹三酰甘油（triglyceride， TG）≥1.70 mmol/L;⑤空腹高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）<1.04 mmol/L[4]。

1.2 CVD

CVD 發(fā)生的病理生理機(jī)制較為復(fù)雜，其相關(guān)的潛在發(fā)病機(jī)制為動脈粥樣硬化，可進(jìn)一步導(dǎo)致冠狀動脈疾病、腦血管疾病和外周血管疾病的發(fā)展，最后造成心肌梗死、心律失常或卒中。有新的證據(jù)表明炎癥機(jī)制在動脈粥樣硬化形成中起關(guān)鍵作用，促炎信號通路的激活、細(xì)胞因子/趨化因子的表達(dá)和氧化應(yīng)激的增加也是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的機(jī)制之一[5]。

1.3 CoQ10

CoQ10在線粒體內(nèi)膜中合成，是人體必需的化合物。其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)屬于醌類化學(xué)基團(tuán)，具有高度親脂性，是線粒體中產(chǎn)生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）所必需的電子傳遞鏈的組成部分。CoQ10作為細(xì)胞間抗氧化劑，可保護(hù)質(zhì)膜免受過氧化，在代謝中有著重要地位。

2 MS與CVD

2.1肥胖與CVD

生活方式的改變和快速的城市化引發(fā)了肥胖流行。肥胖為 MS 主要組分之一，會增加 IR、T2DM 和 CVD 的風(fēng)險。越來越多的證據(jù)表明，脂肪成分的異質(zhì)性和脂肪組織的分布對 IR 和心臟代謝紊亂的發(fā)展至關(guān)重要。研究表明，約有1/3肥胖患者未表現(xiàn)出明顯的心血管代謝異常，在這些代謝健康型肥胖患者中，內(nèi)臟脂肪含量及炎癥標(biāo)志物水平偏低，胰島素敏感性較高[6]。

脂肪組織是分泌脂肪因子的重要器官，常見脂肪因子包括脂聯(lián)素（adiponeetin， ADP）、瘦素（leptin）等。脂肪堆積可致促炎介質(zhì)如白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α， TNF-α）、C-反應(yīng)蛋白（C -reactive protein， CRP）等分泌增多，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)。

脂聯(lián)素可減緩動脈粥樣硬化斑塊的形成，在預(yù)防 IR、糖尿病和動脈粥樣硬化方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，為治療肥胖、IR、T2DM 和動脈粥樣硬化提供潛在治療靶點(diǎn)[7]。

瘦素是一種受肥胖相關(guān)基因調(diào)控的脂肪細(xì)胞分泌的激素，具有促炎作用，可刺激促炎細(xì)胞因子的釋放[8]。在營養(yǎng)和代謝狀態(tài)、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)、炎癥以及心血管功能方面具有多效作用。

IL-6是一種強(qiáng)效的炎癥細(xì)胞因子，在 MS 患者的脂肪組織中可監(jiān)測到 IL-6水平升高;流行病學(xué)研究報告了 IL-6濃度增加與高血壓、動脈粥樣硬化和心血管事件相關(guān)[9]。

2.2 IR與CVD

IR 是指靶組織對胰島素敏感性降低，代償性引起胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加，從而引起高胰島素血癥。在動物模型中，代償性高胰島素血癥可通過改變雌激素受體相關(guān)的基因表達(dá)模式在動脈粥樣硬化斑塊的形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用[10]。一項(xiàng)納入了65項(xiàng)研究的薈萃分析顯示， IR 是 CVD 的良好預(yù)測指標(biāo)[11]。Monti 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，肝胰島素抵抗與心血管風(fēng)險的新標(biāo)志物瘦素/脂聯(lián)素比、脂蛋白（a）和 TNF-α呈正相關(guān)。

2.3高血糖與CVD

T2DM 是 CVD 發(fā)生的主要危險因素。糖尿病患者動脈粥樣硬化進(jìn)展過程中涉及多種代謝異常。高血糖所致心血管病變發(fā)展的主要生化途徑如下：氧化應(yīng)激、晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation? end products， AGEs）的形成增加、AGEs 受體的激活、多元醇和己糖胺生成增加、蛋白激酶 C 活化以及慢性血管炎癥等[13]。

2.4高血壓與CVD

高血壓是 CVD 主要的單一風(fēng)險因素。2019年發(fā)表的一篇綜述闡述了18個基因型/表型與近50%的原發(fā)性高血壓人群具有相關(guān)性，這表明針對特定原發(fā)性高血壓亞型的精準(zhǔn)治療和防控策略是可行的[14]。在高血壓患者或在30歲時就接受降壓藥物治療的成人中，發(fā)生心血管事件的風(fēng)險比血壓正常的同齡人約高40%，此外，高血壓患者的心血管事件往往比血壓水平較低的個體早5年左右出現(xiàn)[15]。

2.5血脂與CVD

MS 患者的血脂代謝異常以三酰甘油升高、高密度脂蛋白膽固醇降低為特征，低密度脂蛋白可正?；蛏摺Ｑ褐兄|(zhì)沉積于動脈內(nèi)皮下，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而發(fā)展至動脈粥樣硬化。MS 患者低密度脂蛋白顆粒較小且致密，對氧化應(yīng)激的抵抗力更低，其血漿半衰期延長，更容易滲透到動脈壁中[16]。

3? CoQ10與MS

CoQ10作為一種有效的抗氧化劑，可以清除自由基，保護(hù)細(xì)胞免受氧化。最近研究發(fā)現(xiàn) T2DM患者的 CoQ10水平明顯低于健康人群[17]。補(bǔ)充 CoQ10的基本原理是基于其在細(xì)胞能量代謝和作為抗氧化劑中的關(guān)鍵作用，以及其對氧化應(yīng)激和炎癥的潛在調(diào)節(jié)作用。

在 MS 患者中進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果表明，補(bǔ)充 CoQ10對血清胰島素水平、IR、β-細(xì)胞功能和血漿總抗氧化能力有有益影響[18]。一項(xiàng)分析顯示，CoQ10補(bǔ)充劑可顯著降低炎癥標(biāo)志物 IL-6、 TNF-α及 CRP 水平[19]。隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，補(bǔ)充 CoQ10可以顯著改善患者血糖控制，并改善其血管功能障礙[20]。Hosseinzadeh等[21]報道在每日補(bǔ)充 CoQ10后，患者 HbA1c 水平有顯著改善。Zhang 等[22]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)補(bǔ)充了 CoQ10對患者血糖控制和血脂水平有明顯改善。

在血脂方面， Sharifi 等[23]進(jìn)行的薈萃分析表明，在 CVD 患者中，CoQ10可顯著降低三酰甘油濃度。Jorat等[24]發(fā)現(xiàn)心血管病患者補(bǔ)充 CoQ10可顯著降低其總膽固醇水平，增加高密度脂蛋白膽固醇水平。

近年來，關(guān)于補(bǔ)充 CoQ10對血壓的影響也進(jìn)行了大量的研究。Mohseni等[25]發(fā)現(xiàn)，在沒有生活方式干預(yù)的情況下，補(bǔ)充 CoQ10可顯著降低收縮壓，但未改善其他心血管病風(fēng)險因素。

4 CoQ10與CVD

氧化應(yīng)激是引起 CVD 的重要因素。CoQ10可抑制脂質(zhì)過氧自由基形成的初始過程，對抗生物膜中的 ROS 和自由基。ROS 被證明可以促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成[26]。

Ivanov 等[27]在大鼠模型中發(fā)現(xiàn)冠狀動脈閉塞10 min 后靜脈注射 CoQ10，其心肌梗死面積更小，左心室梗死后肥大更少，射血分?jǐn)?shù)更高。Huang 等[28]發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)后1個月，血漿 CoQ10濃度較高的心肌梗死患者在6個月的隨訪中具有更好的左心功能表現(xiàn)。Shah 等[29]發(fā)現(xiàn)， CoQ10降低了致命性和非致命性心肌梗死的發(fā)生率。

5總結(jié)

MS 是一種復(fù)雜的病理生理狀態(tài)，與 CVD 之間的既定關(guān)系已得到充分證明。CoQ10作為一種有效的抗氧化劑，在代謝中起著重要作用。接下來需要繼續(xù)探索三者之間確切的病理生理機(jī)制，以提供進(jìn)一步的靶向治療，降低 CVD 風(fēng)險。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Gerald M Reaven.Role of Insulin Resistance in HumanDisease[J].Nutrition，1988，37（12）：1595–1607.

[2] Alberti K，Z immet P . Definition， diagnosis andclassification of diabetes mellitus and its complications. Part 1： diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation[J].Diabet Med，1998，15（7）：539-553.

[3] Alberti? K，Zimmet P，Shaw J . T h e? m e t a b o l i csyndrome--a new worldwide definition[J].Lancet，2005，366（9491）：1059-1062.

[4]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中華糖尿病雜志，2021，13（4）：315-409.

[5] Kattoor AJ，Pothineni NVK，Palagiri D，et al.Oxidativestress in atherosclerosis[J].CurrAtheroscler Rep，2017，19（11）：1-11.

[6] Blüher M.Metabolically healthy obesity[J].Endocr Rev，2020，41（3）：405-420.

[7] Von F，Reis AF，F(xiàn)ernando G.Relationships betweenadiponectin levels， the metabolic syndrome， and type 2 diabetes： a literature review[J].Arch Endocrinol Metab，2017，61（6）：614.

[8] Poetsch MS，Strano A，Guan K .Role of leptin incardiovascular diseases[J].Front Endocrinol，2020，11：354.

[9] Bao P，Liu G，Wei Y .Association between IL-6and related risk factors of metabolic syndrome and cardiovascular disease in young rats[J].Int J Clin Exp Med，2015，8（8）：13491-13499.

[10] Min J，Zhong W，Peng C， et al.Correlation betweeninsulin-induced estrogen receptor methylation and atherosclerosis[J].Cardiovasc Diabetol，2016，15（1）：156.

[11] Ga st KB ，Na t ha nj a T，The o S，et a l . Insuli nResistance and Risk of Incident Cardiovascular Events in Adults without Diabetes： Meta-Analysis[J].Plos One，2012，7（12）：e52036.

[12] Monti LD，Genzano CB，F(xiàn)ontana B，et al.Associationbetween new markers of cardiovascular risk and hepatic insulin resistance in those at high risk of developing type 2 diabetes[J].Endocrine，2022，75（2）：409-417.

[13] Katakami? N . Mechanism? of Development? ofAtherosclerosis and Cardiovascular Disease in Diabetes Mellitus[J].J AtherosclerThromb，2018，25（1）：27-39.

[14] Manosroi W，Williams GH.Genetics of human primaryhypertension： focus on hormonal mechanisms[J].EndocrRev，2019，40（3）：825-856.

[15] Rapsomaniki E，Timmis A，George J，et al.Bloodpressure and incidence of twelve cardiovascular diseases： lifetime risks， healthy life-years lost， and age-specific associations in 1.25 million people[J].The Lancet，2014，383（9932）：1899-1911.

[16] Borén J，Chapman MJ，Krauss RM，et al .Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular? disease： pathophysiological， genetic， and therapeutic insights： a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel[J].Eur Heart J，2020，41（24）：2313-2330.

[17] Shen Q，Janet P.Supplementation of Coenzyme Q10among Patients with， Type 2 Diabetes Mellitus[J]. Healthcare，2015，3（2）：296-309.

[18] Raygan F，Rezavandi Z，Tehrani SD，et al.Theeffects of coenzyme Q10 administration on glucose homeostasis parameters， lipid profiles， biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with metabolic syndrome[J].Eur J Nutr，2016，55（8）：2357-2364.

[19] Fan L， Feng Y， Chen GC， et al.Effects of coenzyme Q10supplementation on inflammatory markers： a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Pharmacol Res，2017，119：128-136.

[20] Mantle D.Coenzyme Q10 supplementation for diabetesand its complications： an overview[J].Br J Diabetes，2017，17（4）：145-148.

[21] Hosseinzadeh Attar M，Kolahdouz MohammadiR，Eshraghian M，et al.Reduction in asymmetric dimethylarginine plasma levels by coenzyme Q10 supplementation in patients with type 2 diabetesmellitus[J].Minerva Endocrinol，2015，40（4）：259-266.

[22] Zhang SY，Yang KL，Zeng LT，et al.Effectivenessof Coenzyme Q10 Supplementation for Type 2 Diabetes Mellitus： A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Int J Endocrinol，2018，2018：1-11.

[23] Sharifi N，Tabrizi R，Moosazadeh M，et al.The effectsof coenzyme Q10 supplementation on lipid profiles among patients with metabolic diseases： A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Curr Pharm Des，2018，24（23）：2729-2742.

[24] Jorat MV，Tabrizi R，Mirhosseini N，et al.The effectsof coenzyme Q10 supplementation on lipid profiles among patients with coronary artery disease： A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Lipids Health Dis，2018，17（1）：1-9.

[25] Mohseni M，Vafa MR，Hajimiresmail SJ， et al.Effectsof coenzyme q10 supplementation on serum lipoproteins， plasma fibrinogen， and blood pressure in patients with hyperlipidemia and myocardial infarction[J].Iran Red Crescent Med J，2014，16（10）：e16433.

[26] Senoner T，DichtlW.Oxidative stress in cardiovasculardiseases： still a therapeutic target？[J].Nutrients，2019，11（9）：2090.

[27] Ivanov AV，Gorodetskaya EA，Kalenikova EI，et al.Single intravenous injection of coenzyme Q10 protects the myocardium after irreversible ischemia[J].Bull Exp Biol Med，2013，155（6）：771-774.

[28] Huang CH，Kuo CL，Huang CS，et al.High plasmacoenzyme Q10 concentration is correlated with good left ventricular performance after primary angioplasty in patients with acute myocardial infarction[J].Medicine，2016，95（31）：e4501.

[29] Shah IA， Memon M， Ansari S， et al.Role of CoenzymeQ10 in Prophylaxis of Myocardial Infarction[J].Cureus，2021，13（2）：e13137.

（收稿日期：2021-12-20）