邢庭瑋，倪觀太，劉 記，喬 春，羅永紅

(1.皖南醫(yī)學院 研究生學院，安徽 蕪湖 241002；2.皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 婦產科，安徽 蕪湖 241001)

子宮腺肌癥指當子宮內膜的腺體及間質侵入到子宮肌層時所形成的病灶，多發(fā)生于生育年齡的經產婦，常合并子宮內膜異位癥及子宮肌瘤。目前，對于子宮腺肌癥的治療分為藥物治療和手術治療。藥物治療包括促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-α)、左炔諾孕酮釋放型宮內節(jié)育器(LNG-IUS)、口服避孕藥，但這些藥物治療效果相對局限，并伴有副作用[1]。手術治療的主要方式為全子宮切除術。近年來，隨著發(fā)病年齡的降低及晚育人數的增多，保留子宮的保守手術已成為一種流行的治療方法[2]。然而完全切除子宮腺肌癥的病灶是非常困難的，殘留的小病灶可能繼續(xù)復發(fā)。Younes等[3]在研究中發(fā)現，子宮腺肌癥保守手術治療后的復發(fā)率可能高達50%。

地諾孕素是一種人工合成的口服孕激素，其特點是對于治療子宮腺肌癥具有良好的耐受性、安全性[4]。但對于術后的維持治療是否有效，目前報道不多。本研究對42例腹腔鏡下子宮腺肌癥病灶切除術聯合術后應用地諾孕素患者的臨床資料進行分析，探索一種能夠用于腺肌癥的保留子宮、有效降低復發(fā)率并且控制臨床癥狀的方法，以期提供子宮腺肌癥診療的新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年6月～2020年5月于弋磯山醫(yī)院接受腹腔鏡下子宮腺肌癥病灶切除術并于術后口服地諾孕素的患者42例，年齡30～49(40.26±4.37)歲，病程358～1 892(988.571±367.146)d。39例分娩，3例無分娩史。34例合并貧血，17例保守治療失敗。其中痛經41例，月經量過多35例。共有16例患者有既往手術史(如子宮內膜異位癥、子宮肌瘤和剖宮產)。

1.2 納入排除標準 納入標準：①B超或MRI診斷為子宮腺肌癥，有嚴重痛經或月經量過多癥狀；②患者本人有強烈要求保留子宮的意愿；③對本次研究藥物無過敏者；④患者對本次研究均簽署知情同意書且自愿參加本研究。排除標準:①有惡性腫瘤病史者；②近3個月內曾接受激素類藥物治療者；③合并盆腔炎癥、肝病或自身免疫性疾病者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤閉經3個月或以上者。所有患者術后病理均證實為子宮腺肌癥。

1.3 治療方法 患者于全麻下進行子宮腺肌病病灶剔除術，于術后第1次月經來潮的第2天予以口服地諾孕素2 mg/d，至隨訪結束時均未停藥。

1.4 觀察指標 ①分別于術前及術后3、6、12個月使用陰道超聲測定患者的子宮體積、子宮腺肌癥病灶面積。②在以上時間點采用視覺模擬評分法(visual analogy scale，VAS)自我評測疼痛評分。③在以上時間點使用月經失血圖評分法(pictorial blood loss assessment chart，PBAC)[5]評估月經量。④在以上時間點采集患者的空腹外周靜脈血1～2 mL，測定血紅蛋白(Hb)及血清CA125含量。⑤復發(fā)定義為：術后患者的痛經和(或)子宮體積和(或)月經量過多再次達到或超過術前水平。

2 結果

2.1 患者手術情況 42例患者中9例(21.4%)患有彌漫性子宮腺肌癥，33例(78.6%)患有局灶性子宮腺肌癥(其中后壁子宮腺肌瘤28例)。所有手術均通過腹腔鏡順利完成，未轉開腹。所有患者均置盆腔引流管，術中輸血1例(2.4%)。12例(28.6%)患者合并深部浸潤型子宮內膜異位癥。

2.2 患者治療前后不同隨訪時間的各觀察指標變化對比 結果顯示，與術前比較，術后3、6、12個月的VAS評分、PBAC評分、子宮體積、血清CA125及雌二醇(Estrogen,E2)下降(P<0.05)，Hb增高(P<0.05)；與3個月比較，6、12個月VAS評分、PBAC評分、血清CA125及E2下降(P<0.05)，Hb增高；與6個月比較，12個月VAS評分及E2下降；而患者術前、術后的促卵泡激素(follicle stimulating hormone,FSH)、肝功能等指標差異均無統(tǒng)計學意義。詳見表1。

表1 患者手術前后不同隨訪時間各觀測指標變化

2.3 不良反應發(fā)生率及復發(fā)率 在術后12個月的隨訪觀察中，42例患者中有21例(50.0%)出現不規(guī)則出血癥狀，但隨口服地諾孕素時間延長，出血量及出血頻率逐步降低，7例(16.7%)有潮熱現象，2例(4.8%)出現乳房脹痛，1例(2.4%)出現頭痛。隨訪期內無肝功能損傷及復發(fā)病例。

3 討論

子宮腺肌癥是一種雌激素依賴性疾病，可導致較為嚴重的盆腔疼痛、異常子宮出血和不孕癥。目前，傳統(tǒng)的全子宮切除術仍然是主要治療策略。但對于希望懷孕或保留生育能力的子宮腺肌癥患者而言，保守手術治療是相對好的選擇。雖然近年來保守手術技術有所提升[6]，但子宮腺肌癥病灶常與周圍組織界限不清且分布廣泛，很難完全切除，而殘留的小病灶可能會繼續(xù)生長和復發(fā)。

現已知GnRH-2、復方口服避孕藥(OCs)以及左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)治療能有效控制子宮腺肌癥的癥狀，特別是疼痛癥狀[7]。然而，由于與低雌激素相關的副作用，GnRH激動劑的治療期受限。而年齡40歲或以上患者需慎用低劑量OCs，左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)存在穿孔、排出以及患盆腔炎的風險。有研究表明，地諾孕素有效改善了不同年齡段希望保留生育能力的子宮腺肌癥患者的疼痛并有較強的安全性[8-9]。

在本研究中，地諾孕素作為子宮腺肌癥切除術后的輔助治療，能顯著抑制殘余的子宮腺肌癥病灶的發(fā)展。隨訪時絕大多數患者訴疼痛癥狀顯著改善，甚至完全消失。而月經過多、貧血等癥狀也明顯好轉。盡管有不良反應，如較多患者出現不規(guī)則出血癥狀，但此癥狀會隨治療時間的延長而減輕，耐受性良好，患者愿意繼續(xù)服用地諾孕素。另外，CA125是檢測子宮腺肌癥的重要生化指標之一[10]，子宮腺肌癥的病情情況及復發(fā)都與其相關。本研究發(fā)現，地諾孕素使用3個月后，血清CA125水平明顯降低，且術后能維持在較低水平。

地諾孕素通過多種生物學機制直接減少子宮內膜異位病變，其誘導形成類似于妊娠期的局部內分泌環(huán)境，引起子宮內膜組織蛻膜化，隨后使子宮內膜異位病變萎縮[11]。而每日口服地諾孕素劑量為2 mg時，卵巢活性被有效抑制，使得E2水平維持在子宮內膜異位癥治療的雌激素窗口劑量[12]，即30～50 pg/mL。雖然雌激素維持在較低水平，但長期服用地諾孕素僅對骨密度產生輕微影響甚至無影響[13-14],同時亦不刺激異位內膜生長。使用GnRH-α治療的患者，6個月后雌激素水平降低至5.6 pg/mL，并伴有顯著的骨密度降低，從而更易出現不良反應。本研究中，地諾孕素引起的最常見的不良反應為不規(guī)則陰道出血，大多數患者均可耐受，且出血量會隨服藥時間延長而逐漸減少。服用地諾孕素期間雌激素維持于50 pg/mL左右，患者較少有潮熱、乳房脹痛等癥狀，且癥狀較輕，長期口服對肝功能未見影響。

眾所周知，子宮腺肌癥和子宮內膜異位癥之間有關聯較強。根據Chapron等[15]的報道,子宮內膜異位癥的患者常伴有局灶性子宮腺肌癥。本研究中有12例患者同時合并深部浸潤型子宮內膜異位癥，服用地諾孕素治療后效果也較為顯著。隨著微創(chuàng)技術的不斷發(fā)展，腹腔鏡手術治療子宮腺肌癥已成為一種公認有效的治療方法[16]，但術后聯合藥物治療十分必要。

本研究評估了腹腔鏡子宮腺肌癥病灶切除術聯合地諾孕素的療效、副作用及可接受性。但本研究隨訪時間只有12個月，需要大規(guī)模隨機病例對照研究，包括與手術后其他保守治療方法的比較和長期隨訪數據來證實我們的結果。綜上所述，對于強烈要求保留子宮的子宮腺肌癥患者，腹腔鏡下子宮腺肌癥病灶切除術聯合地諾孕素治療可以最大限度地去除腺肌癥病變，顯著改善癥狀，減小子宮體積，有效減少復發(fā)，具有較好的臨床效果。