馬萬欣

（北京市朝陽區(qū)太陽宮社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心心身醫(yī)學(xué)科，北京 100028）

阿爾茨海默病是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，呈進(jìn)行性發(fā)展。近年來隨著我國老年人口的增多，阿爾茨海默病的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯增長的趨勢，對老年人的健康造成了極大威脅[1]。目前阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，考慮可能與遺傳因素、環(huán)境因素等有關(guān)[2]。此病患者可出現(xiàn)進(jìn)行性的認(rèn)知功能障礙。據(jù)報(bào)道，阿爾茨海默病患者除了存在認(rèn)知功能障礙外，還可出現(xiàn)嚴(yán)重的精神行為異常，如妄想、幻想、焦慮、抑郁等[3-4]。對阿爾茨海默病患者進(jìn)行早期治療可延緩其病情的進(jìn)展，提高其生活質(zhì)量[5]。目前臨床上尚無治療阿爾茨海默病的特效藥，且藥物治療過程中個(gè)體療效的差異較大，因此相關(guān)治療指南未給出明確的推薦用藥[6]?，F(xiàn)階段，臨床上多采用奧平氮治療此病。用奧氮平治療阿爾茨海默病的療效較好，但長期用藥會(huì)增加患者腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。美金剛屬于N- 甲基-D- 天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，可調(diào)節(jié)谷氨酸的活性，有效改善阿爾茨海默病患者的精神癥狀和認(rèn)知功能。然而，既往的研究證實(shí)，單用美金剛治療阿爾茨海默病的效果較差[7-8]。因此，本研究嘗試采用奧氮平劑量減半聯(lián)合美金剛的方案對伴發(fā)精神行為癥狀的阿爾茨海默病患者進(jìn)行治療，旨在改進(jìn)此病患者的用藥方案，提高其療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，選取我中心收治的伴發(fā)精神行為癥狀的阿爾茨海默病患者作為研究對象。納入時(shí)間為2019 年1 月至2020 年12 月，共納入患者84 例。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：病情符合阿爾茨海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；入組前未使用過抗精神病藥、乙酰膽堿酯酶抑制劑、NMDA 受體拮抗劑或已停藥4 周以上；其家屬自愿參與本研究。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：不能遵醫(yī)囑用藥；合并有嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾??；隨訪時(shí)間未達(dá)到12 周；合并有精神分裂癥、雙相情感障礙或其他精神疾病。以統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SAS 對其進(jìn)行隨機(jī)分組，其中常模組、試驗(yàn)組中各有患者42 例。在常模組患者中，有男20例，女22 例；其年齡為61 ～87 歲，平均年齡為（73.58±6.73）歲；其病程為1 ～12 年，平均病程為（6.37±2.96）年；其中，文化程度為初中及初中以下、高中、大專及大專以上的患者分別有27 例、11 例、4 例。在試驗(yàn)組患者中，有男19 例，女23 例；其年齡為62 ～86 歲，平均年齡為（73.35±6.61）歲；其病程為1 ～12 年，平均病程為（6.42±2.92）年；其中，文化程度為初中及初中以下、高中、大專及大專以上的患者分別有26 例、10 例、6 例。兩組患者的一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），均衡性較高，可進(jìn)行對照研究。

1.2 方法

單用奧氮平（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20052688）對常模組患者進(jìn)行治療，其用法是：口服，第1 d服藥1.25 mg，共服1 次，之后每3 d 將用藥劑量增加1.25 mg，待患者病情穩(wěn)定后不再增加用藥劑量，最大單日劑量為10 mg。用美金剛聯(lián)合奧氮平對試驗(yàn)組患者進(jìn)行治療，奧氮平的用藥劑量為常模組患者用藥劑量的一半。美金剛（生產(chǎn)廠家：丹麥靈北藥廠；批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊證號(hào)H20060272）的用法是：口服，初始劑量為5 mg/ 次，1 次/d，于每天晨起后服用；在用藥的第2 周和第3 周，每天早晚各服5 mg ；在用藥的第4 周，每天早晚各服10 mg，之后維持該劑量。兩組患者均持續(xù)治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前、治療2 周后、4 周后、8 周后及12周后，分別采用阿爾茨海默病病理行為評定量表（BEHAVE-AD）[10]對兩組患者的精神行為癥狀進(jìn)行評價(jià)。該量表包括癥狀評估和總體評估兩部分，共有25 個(gè)條目，患者精神行為癥狀的嚴(yán)重程度與其該量表的評分呈正相關(guān)。治療前、治療2 周后、4 周后、8 周后及12 周后，分別采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）[11]對兩組患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評價(jià)。該量表包括記憶、視空間與執(zhí)行能力、命名、語言、注意力、延遲回憶、抽象思維、定向力8 個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域及11 個(gè)檢查項(xiàng)目，總分為30 分，患者的認(rèn)知功能與其該量表的評分呈正相關(guān)。治療2 周后、4 周后、8 周后及12 周后，分別采用藥物副反應(yīng)量表（TESS）[12]對兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)，通過進(jìn)行血常規(guī)檢查、尿常規(guī)檢查、肝腎功能檢查、心電圖檢查等評價(jià)藥物的安全性，患者的評分越低表示藥物副反應(yīng)對其機(jī)體的影響越小。治療前及治療12 周后，分別采用世界衛(wèi)生組織生活質(zhì)量測定量表簡表（WHOQOLBREF）[13]評價(jià)兩組患者的生活質(zhì)量。該量表包括28 個(gè)條目，其中27 個(gè)條目采用1 ～5 分的評分標(biāo)準(zhǔn)，1 個(gè)條目采用1 ～100 分的評分標(biāo)準(zhǔn)，患者的生活質(zhì)量與其該量表的評分呈正相關(guān)。比較兩組患者在用藥期間發(fā)生不良反應(yīng)的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 24.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用% 表示，用χ2 檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后BEHAVE-AD 評分的對比

治療前及治療2 周后， 兩組患者的BEHAVE-AD 評分相比， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療4 周后、8 周后及12 周后，兩組患者的BEHAVE-AD 評分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。治療4 周后、8 周后及12 周后，試驗(yàn)組患者的BEHAVE-AD 評分均低于常模組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者治療前后BEHAVE-AD 評分的對比（分，± s）

表1 兩組患者治療前后BEHAVE-AD 評分的對比（分，± s）

注：*與本組治療前比較，P ＜0.05。

組別 BEHAVE-AD 評分治療前 治療2 周后 治療4 周后 治療8 周后 治療12 周后試驗(yàn)組（n=42） 18.25±4.12 17.55±4.31 13.02±4.14* 11.64±3.76* 7.26±1.67*常模組（n=42） 18.16±4.20 17.85±4.25 15.48±4.18* 13.68±4.11* 9.68±2.47*t 值 0.099 0.321 2.710 2.373 5.260 P 值 0.921 0.749 0.008 0.020 ＜0.001

2.2 兩組患者治療前后MoCA 評分的對比

治療前、治療2 周后及4 周后，兩組患者的MoCA 評分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療8 周后及12 周后，試驗(yàn)組患者的MoCA 評分均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。治療前及治療8 周后，常模組患者的MoCA 評分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療12 周后，常模組患者的MoCA 評分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。治療8 周后及12 周后，試驗(yàn)組患者的MoCA 評分均高于常模組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后MoCA 評分的對比（分，± s）

表2 兩組患者治療前后MoCA 評分的對比（分，± s）

注：*與本組治療前比較，P ＜0.05。

組別 MoCA 評分治療前 治療2 周后 治療4 周后 治療8 周后 治療12 周后試驗(yàn)組（n=42） 17.62±4.28 18.71±4.35 18.91±4.41 20.68±4.61* 22.76±4.71*常模組（n=42） 17.68±4.33 18.25±4.39 18.46±4.61 18.61±4.72 20.61±4.45*t 值 0.064 0.482 0.457 2.033 2.150 P 值 0.949 0.631 0.649 0.045 0.035

2.3 兩組患者治療后TESS 評分的對比

治療2 周后及4 周后，兩組患者的TESS 評分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療8周后及12 周后，試驗(yàn)組患者的TESS 評分均低于常模組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者治療后TESS 評分的對比（分，± s）

表3 兩組患者治療后TESS 評分的對比（分，± s）

組別 TESS 評分治療2 周后 治療4 周后 治療8 周后 治療12 周后試驗(yàn)組（n=42） 4.51±1.58 5.14±1.68 5.25±1.71 5.36±1.74常模組（n=42） 4.85±1.68 5.34±1.95 6.45±1.65 6.82±1.70 t 值 0.955 0.504 3.273 3.890 P 值 0.342 0.616 0.002 ＜0.001

2.4 兩組患者治療前后WHOQOL-BREF 評分的對比

治療前， 兩組患者的WHOQOL-BREF 評分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療12 周后，試驗(yàn)組患者的WHOQOL-BREF 評分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。治療前及治療12周后，常模組患者的WHOQOL-BREF 評分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療12 周后，試驗(yàn)組患者的WHOQOL-BREF 評分高于常模組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者治療前后WHOQOL-BREF 評分的對比（分，± s）

表4 兩組患者治療前后WHOQOL-BREF 評分的對比（分，± s）

注：*與本組治療前比較，P ＜0.05。

組別 WHOQOL-BREF 評分治療前 治療12 周后試驗(yàn)組（n=42） 154.27±15.41 174.03±14.92*常模組（n=42） 156.27±15.76 163.78±15.71 t 值 0.588 3.066 P 值 0.558 0.003

2.5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的對比

治療期間，試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率低于常模組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。詳見表5。

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的對比

3 討論

阿爾茨海默病是一種起病隱匿的、以認(rèn)知功能減退為主要特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。老年人是此病的主要發(fā)病人群。阿爾茨海默病的發(fā)生可能與遺傳、膽堿能缺陷、年齡等因素有關(guān)，但其具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確[14]。多數(shù)阿爾茨海默病患者均伴有精神行為癥狀，如行為異常、妄想、幻覺等，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。目前阿爾茨海默病已成為社會(huì)上普遍關(guān)注的問題，尤其是近年來隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加劇，如何有效地治療此病越發(fā)受到重視。雖然阿爾茨海默病受到了極大關(guān)注，但目前臨床上尚無治療此病的特效藥，且其治療目標(biāo)也不是徹底根治，而是控制疾病的進(jìn)展。奧氮平是目前臨床上治療阿爾茨海默病伴發(fā)精神行為障礙的常用藥。此藥是一種新型的非典型抗精神病藥，屬于5- 羥色胺（5-HT）/ 多巴胺2 型（DA2）受體拮抗劑，能夠?qū)?-HT、DA2產(chǎn)生拮抗作用，抑制神經(jīng)的異常興奮，繼而可改善阿爾茨海默病患者的異常精神行為[15]。但用奧氮平治療阿爾茨海默病也存在一定的問題，如小劑量給藥的療效一般，增大用藥劑量雖然可達(dá)到預(yù)期的療效，但會(huì)顯著增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。美金剛屬于NMDA 受體拮抗劑，能抑制谷氨酸的病理性升高，繼而可減輕神經(jīng)元細(xì)胞的損傷，改善認(rèn)知功能[16]。另外，美金剛還可降低腦脊液中磷化酸微管相關(guān)蛋白的濃度，抑制β- 淀粉樣蛋白的合成，從而可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，達(dá)到改善精神行為癥狀的目的。用美金剛治療阿爾茨海默病也存在一定的局限性，主要是單獨(dú)使用時(shí)療效不佳，通常達(dá)不到預(yù)期療效。本研究為改進(jìn)阿爾茨海默病伴發(fā)精神行為癥狀患者的治療方案，用小劑量奧氮平聯(lián)合美金剛對其進(jìn)行治療，最終的研究結(jié)果顯示該治療方案的有效性和安全性均較高。

綜上所述，用美金剛聯(lián)合奧氮平對伴發(fā)精神行為癥狀的阿爾茨海默病患者進(jìn)行治療的效果顯著，能有效減輕其精神行為癥狀，改善其認(rèn)知功能，提高其生活質(zhì)量，且治療的安全性較高。