王 歡 ，張曉強(qiáng)

(1浙江中醫(yī)藥大學(xué)·浙江 杭州 310053；2杭州市臨平區(qū)第一人民醫(yī)院·浙江 杭州 311100)

乙型肝炎肝纖維化是慢性乙型肝炎長期進(jìn)展導(dǎo)致的損傷修復(fù)反應(yīng)性病變，早期多無明顯癥狀，病程緩慢，但隨著病情的進(jìn)展肝組織結(jié)構(gòu)被嚴(yán)重破壞，是向肝硬化發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和影響其預(yù)后的重要步驟[1]。對(duì)于乙型肝炎肝纖維化患者臨床多采用抗病毒藥物和抗肝纖維化治療，但長期服用后易產(chǎn)生耐藥性和嚴(yán)重不良反應(yīng)，難以滿足臨床需要[2]。近年來，中醫(yī)藥在肝纖維化治療上顯示出特有的優(yōu)勢和作用效果[3-4]。本文通過隨機(jī)對(duì)照方法研究化纖柔肝飲輔助西藥治療乙型肝炎肝纖維化的效果及對(duì)血清IL-6、TNF-α及TGF-β1水平的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 將2019年5月—2021年5月臨平區(qū)第一人民醫(yī)院收治的乙型肝炎肝纖維化患者共128 例，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各64例。對(duì)照組中男性36例，女性28例；平均年齡(42.82±5.33)歲；平均病程(6.58±1.30)年。觀察組中男性34例，女性30例；平均年齡(43.27±5.51)歲；平均病程(6.49±1.25)年。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合乙型肝炎肝纖維化西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；2)年齡18～75歲；3)研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；4)患者及家屬知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)其他原因?qū)е赂卫w維化；2)伴有嚴(yán)重心、腦、腎疾病及功能障礙者；3)伴有糖尿病、自身免疫性疾病、精神疾病及惡性腫瘤者；4)高膽紅素血癥者；5)肝硬化失代償期；6)伴其他肝臟嚴(yán)重并發(fā)癥者；7)近半年內(nèi)接受過其他抗病毒、抗肝纖維化治療者；8)對(duì)本研究所使用的藥物過敏者；9)依從性差者。

2 方法

2.1 治療方法 對(duì)照組采用單純西藥治療，即恩替卡韋(北京百奧藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20193077)口服，0.5 mg/次，1次/天。觀察組另外輔以化纖柔肝飲治療，基本組方：太子參、鱉甲各30 g，茯苓、丹參各20 g，當(dāng)歸、白術(shù)各15 g，柴胡、白芍、川芎各12 g，甘草6 g，土鱉蟲3 g，如陰虛甚者加石斛，腹脹甚者加厚樸，納差甚者加山楂、雞內(nèi)金，每日1劑，水煎2遍得汁150 mL，早晚溫服。2組療程均為12周。

2.2 觀察指標(biāo)

2.3.1 中醫(yī)癥狀積分 治療前后參考《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病證部分》評(píng)價(jià)臨床癥狀積分[6]，包括面色晦暗、倦怠無力、脅肋疼痛、脅下痞塊及食欲減退，每項(xiàng)分4級(jí)，分值0～6分，分值越高提示癥狀越嚴(yán)重。

2.3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前后抽取患者空腹靜脈血，3 000 r/min離心15 min吸取上清待檢。①肝功能指標(biāo)：包括AST(谷草轉(zhuǎn)氨酶)、ALT(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、TBil(總膽紅素)，采用羅氏Cobas C3000型全自動(dòng)生化分析儀檢測；②肝纖維化指標(biāo)：包括透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、IV膠原蛋白(IV-C)及Ⅲ型前膠原(PCⅢ)，放射免疫法檢測；③細(xì)胞因子：白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)檢測方法選擇酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)，試劑盒由福州邁信生物技術(shù)有限公司提供；轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)檢測采用免疫比濁法，試劑盒由珠海泉暉生物技術(shù)有限公司提供。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選擇SPSS19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 2組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 見表1。

表1 2組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

3.2 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 見表2。

表2 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

3.3 2組患者治療前后肝纖維化血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較 見表3。

表3 2組患者治療前后肝纖維化血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較

3.4 2組患者治療前后血清IL-6、TNF-α及TGF-β1水平比較 見表4。

表4 2組患者治療前后血清IL-6、TNF-α及TGF-β1水平比較

4 討論

肝纖維化患者主要特征為小葉內(nèi)纖維化、竇毛細(xì)血管化、肝功能損傷或門脈高壓等；而乙型病毒性肝炎是國內(nèi)肝纖維化發(fā)生最常見原因之一，病毒及繼發(fā)免疫炎癥損傷因素

持續(xù)刺激可導(dǎo)致肝竇內(nèi)肝星狀細(xì)胞活化，膠原細(xì)胞外基質(zhì)代謝紊亂，細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積導(dǎo)致肝組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)重構(gòu)，最終導(dǎo)致肝纖維化發(fā)生[7]。肝纖維化是乙型肝炎進(jìn)展形成肝硬化的重要中間環(huán)節(jié)，故逆轉(zhuǎn)或延緩肝纖維化已成為肝硬化防治的關(guān)鍵[8]。當(dāng)肝損傷時(shí)，肝星狀細(xì)胞(HSC)和枯否細(xì)胞(KC)等通過旁分泌和自分泌方式產(chǎn)生TGF-β,TGF-β介導(dǎo)Smad2/3激活可促進(jìn)I型和III型膠原的轉(zhuǎn)錄，增加細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成，促進(jìn)肝纖維化發(fā)展[9]。乙肝病毒在體內(nèi)的持續(xù)復(fù)制可導(dǎo)致成纖維細(xì)胞表達(dá)量增多，炎癥損傷加重。肝纖維化進(jìn)展中，多種炎性細(xì)胞因子發(fā)揮重要作用，TNF-α通過增強(qiáng)枯否細(xì)胞活性和星狀細(xì)胞促纖維化效應(yīng)，加速病情進(jìn)展[10]；IL-6可通過促炎反應(yīng)刺激枯否細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α和TGF-β的合成，影響肝纖維化進(jìn)程[11]。乙肝纖維化西醫(yī)治療并無特效手段，主要通過抗病毒藥物抑制纖維化加重，延緩肝硬化發(fā)生；但抗病毒藥物長期應(yīng)用后耐藥性問題嚴(yán)重，停藥后較易復(fù)發(fā)，且遠(yuǎn)期隨訪進(jìn)展為肝硬化風(fēng)險(xiǎn)仍未見明顯下降[10,12]。

中醫(yī)傳統(tǒng)典籍中并無乙肝肝纖維化具體名稱，多根據(jù)主要臨床癥狀將其歸為“肝積”“積聚”“臌脹”“脅痛”等范疇，其病位在肝，常累及脾胃。肝體陰用陽，集血之陰柔而氣之方剛于一體，肝血之不足易致氣盛，必受怫郁，而患者又受“疫癘”之邪(乙肝病毒)侵襲，使肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，血行不暢，瘀血阻絡(luò),致氣滯血瘀；木郁克土，肝病傳脾，致肝郁脾虛，脾失運(yùn)化，水濕內(nèi)生，濕聚成痰，痰瘀互結(jié)。故筆者在治療上以疏肝理氣、活血化瘀、柔肝散結(jié)為主要治法，擬方化纖柔肝飲配合西藥治療乙型肝炎肝纖維化。該方中柴胡輕清辛散，可疏肝解郁，配以白芍酸寒收斂，養(yǎng)血柔肝、斂陰緩急，兩者相配正應(yīng)肝“體陰用陽”之特性，可收條達(dá)肝氣、調(diào)和氣血之功效；藥理學(xué)研究顯示，白芍具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、保肝、增強(qiáng)耐缺氧和抗氧化、抗疲勞作用[13]。菟絲子味辛、甘，性平，入肝、腎、脾經(jīng)，可補(bǔ)益肝腎；菟絲子提取物則具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，拮抗氧化應(yīng)激損傷及降低I型前膠原表達(dá)等多種作用[14]。太子參味甘、微苦，性平，入脾肺經(jīng)，可益氣健脾生津，對(duì)本病患者脾虛體倦、食欲不振適宜；太子參能夠抑制肝實(shí)質(zhì)炎癥反應(yīng)水平，減緩肝細(xì)胞壞死速率，并有助于加快肝細(xì)胞再生進(jìn)程[15]。白術(shù)味苦、甘，性溫，可補(bǔ)脾益胃、燥濕和中；白術(shù)可有效降低肝成纖維細(xì)胞增生水平，減少膠原纖維合成沉積，進(jìn)而達(dá)到保護(hù)肝細(xì)胞的作用[16]。茯苓味甘、淡，性平，入心、脾、肺、腎經(jīng)，具有益脾養(yǎng)胃、利水滲濕之功效。參苓術(shù)草為四君子湯，可益氣健脾，有健中央脾土以運(yùn)四旁之效。川芎為血中氣藥，可行氣活血，以暢通血?dú)?。?dāng)歸味甘，性溫，入肝、心、脾經(jīng)，可補(bǔ)血活血，以應(yīng)肝藏血之功；當(dāng)歸化瘀養(yǎng)血，有保肝、降酶和降低門靜脈高壓的作用[17]。丹參主入血分，可活血祛瘀通絡(luò)、理氣止痛；丹參可減輕肝細(xì)胞的炎性壞死，降低轉(zhuǎn)氨酶的作用，并可提高免疫功能，改善肝微循環(huán)，減輕肝細(xì)胞壞死，抑制肝纖維化[18]；丹參素可抑制膠原合成或促進(jìn)肝膠原纖維消散和吸收作用[19]。鱉甲味咸、性微寒，入肝、腎經(jīng)，有滋陰潛陽、軟堅(jiān)散結(jié)之功；藥理學(xué)研究顯示，鱉甲對(duì)動(dòng)物肝損傷有保護(hù)作用，并能促進(jìn)動(dòng)物肝內(nèi)蛋白的合成，抑制結(jié)締組織增生[20]。土鱉蟲味咸，性寒，入肝經(jīng)，可活血散瘀消癥。甘草既可與白芍相配酸甘化陰，又可調(diào)和諸藥。

本研究結(jié)果中顯示，治療后觀察組與對(duì)照組患者各項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分、肝功能指標(biāo)(AST、ALT、TBil)、血清肝纖維化指標(biāo)(HA、LN、IV-C、PCⅢ)較治療前均明顯減低(P均<0.05)，且上述各項(xiàng)指標(biāo)觀察組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。同時(shí)，觀察組治療后血清IL-6、TNF-α及TGF-β1水平均顯著低于治療前(P均<0.05)，且明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。該結(jié)果提示，化纖柔肝飲輔助西藥治療乙型肝炎肝纖維化可有效緩解臨床癥狀，保護(hù)肝功能，延緩肝纖維化進(jìn)程，化纖柔肝飲的作用可能與其對(duì)血清IL-6、TNF-α及TGF-β1水平調(diào)控有關(guān)。