陳 霞，白 妍，王 順

(1黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·黑龍江 哈爾濱 150036；2黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)·黑龍江 哈爾濱 150040)

失眠是以經(jīng)常不能獲得正常睡眠為臨床特征的一類病證[1]。臨床表現(xiàn)為睡眠時間短、或者深度不足，輕者入睡困難或睡后易醒，醒后難以再入睡，重者徹夜難眠。研究顯示，中國失眠的發(fā)病率為15%[2]。失眠不僅對生活和工作造成影響，還能引起一系列生理和心理疾病，長期失眠是心血管疾病、抑郁病、焦慮病、糖尿病的危險因素[3]。西藥治療失眠有顯著的作用，但長期服用，易產(chǎn)生肝腎損傷及潛在成癮性等不良反應(yīng)[4]。中醫(yī)通過辨證論治，調(diào)整人體臟腑氣血陰陽平衡來治療失眠，具有一定的優(yōu)勢[5]。

導(dǎo)師王順教授，從事神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究30余年，具有深厚的理論知識和臨床診療經(jīng)驗，尤其擅長治療腦病、帕金森、 失眠、焦慮等病癥。本文基于數(shù)據(jù)挖掘的方法，對王順教授治療失眠的用藥規(guī)律進行統(tǒng)計與分析。

1 資料與方法

1.1 處方來源 2018年1月—2021年8月在黑龍江省中醫(yī)醫(yī)院門診就診經(jīng)王順教授治療的失眠患者的病歷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合中國中醫(yī)藥出版社“十三五”規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》“不寐”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，2)病歷信息完整，方藥組成，藥物劑量完備；3)以中藥湯劑為主要治療方法。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并尚未得到控制的、妨礙睡眠的其他器質(zhì)性病變，如神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病、嚴(yán)重呼吸循環(huán)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重疼痛、嚴(yán)重精神障礙等；2)其他軀體疾病或者睡眠外界條件引起的失眠；3)接受西藥、針灸等方法治療；4)重復(fù)處方，同一患者同一診斷的處方僅納入二診時處方，其余處方排除。

1.4 數(shù)據(jù)的規(guī)范化處理 錄入中藥以2020年版《中國藥典》[6]為標(biāo)準(zhǔn)，并且參考全國高等中醫(yī)藥院校“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[7]對藥物名稱進行規(guī)范，兩者不一致者以《中國藥典》為準(zhǔn)。同種藥物不以地域、炮制方法、別稱區(qū)分，均規(guī)范為統(tǒng)一的藥名，如生牡蠣、鍛牡蠣統(tǒng)一為牡蠣，生龍骨、鍛龍骨為龍骨，炒白術(shù)為白術(shù)，炒蒼術(shù)為蒼術(shù)，但性味、功效差異較大者，仍按不同藥物記錄，如懷牛膝為牛膝，川牛膝仍為川牛膝，生地黃為地黃，熟地黃為熟地黃，去除藥物性味的修飾詞，如微寒、微溫、微苦、微甘統(tǒng)一為寒、溫、苦、甘。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析 本研究由一人將收集到的病歷信息錄入Microsoft Excel 2019,包括方藥、用法用量等信息資料。再交由第二方進行審核校對，并對頻次、藥物類別、性味、歸經(jīng)等進行分析。選用IBM SPSS Modeler 18.0對頻數(shù)≥45的藥物進行網(wǎng)絡(luò)可視化分析展示，并利用Apriori算法進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。運用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對頻數(shù)大于45的藥物進行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 單味中藥頻次 收集的189首處方中，共使用中藥107味，累計出現(xiàn)頻次3 358次，在189首處方中使用頻率≥45的中藥有30種。使用頻率最高的前5 味中藥分別是酸棗仁(170次，89.95%)、柏子仁(161次，85.61%)、遠志(146次，77.25%)、當(dāng)歸(144次，76.19%)、地黃(141次，74.60%)。使用頻次≥45的藥物(前30 味)從高到低排序，結(jié)果見表1。

表1 單味中藥使用頻次(頻次≥45次)

2.2 藥物分類 按照全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》中功效分類，將收集的189首處方中頻次≥45次的30味中藥分為12類，按照各類中藥出現(xiàn)頻次、頻率由高到低進行排序，結(jié)果見表2。出現(xiàn)頻次最多的前5 位依次為安神藥(667次，19.94%)、補虛藥(484次，14.47%)、清熱藥(344次，10.28%)、活血化瘀藥(255次，7.62%)、平肝息風(fēng)藥(206次，6.16%)。

表2 處方藥物功效分類情況(頻次≥45次)

2.3 藥性 對189首中藥處方中頻次≥45的30味中藥進行藥性統(tǒng)計分析，每味中藥對應(yīng)一味藥性，分為寒、涼、溫、平4 類藥性。累計出現(xiàn)藥性2 646次，其中平性藥(984次)、寒性藥(862次)、溫性藥(731次)、涼性藥(69次)，結(jié)果分布見圖1。

圖1 藥性統(tǒng)計

2.4 藥味 對189首中藥處方中頻次≥45的30味中藥進行藥味統(tǒng)計分析，每味中藥可對應(yīng)多個藥性，分為甘、苦、辛、酸、咸、澀六味藥性。累計出現(xiàn)藥味4 143次，前3 位為苦味(1 218次)>甘味(1 162次)>辛味(982次)，結(jié)果分布見圖2。

圖2 藥味統(tǒng)計

2.5 歸經(jīng) 對189首中藥處方中頻次≥45的30味中藥進行歸經(jīng)統(tǒng)計分析，每味中藥可歸屬多條經(jīng)脈。累計出現(xiàn)頻次為6 914次，前3 位依次為肝經(jīng)(1 653次)>心經(jīng)(1 396次)>腎經(jīng)(1 165次)，結(jié)果分布見圖3。

圖3 歸經(jīng)統(tǒng)計

2.6 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 通過SPSS Modeler 18.0軟件對189首中藥處方中頻次≥45的30味中藥進行Apriori算法分析[8]，藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖結(jié)果見圖4，可以得出酸棗仁、柏子仁、當(dāng)歸、地黃關(guān)系最為密切。設(shè)置最低條件支持(S)為70%，最小置信度(C)為80%，最大前項數(shù)為2，提升度(L)≥1.0(提升都大于1時具有分析意義)，結(jié)果見表3～表4。由此可知，共得到35條藥對與藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則，包括二項關(guān)聯(lián)20條、三項關(guān)聯(lián)15條，支持度較高的藥對有酸棗仁→柏子仁，酸棗仁→遠志，酸棗仁→當(dāng)歸，支持度較高的藥組有柏子仁、酸棗仁→遠志，柏子仁、酸棗仁→當(dāng)歸，柏子仁、酸棗仁→地黃。

表3 藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則

表4 藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖4 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

2.7 藥物聚類分析 使用IBM SPSS Statistics 25.0 軟件對189首中藥處方中頻次≥45的30味中藥進行系統(tǒng)聚類分析[9]，得到5個中藥聚類組合C1～C5，分別為C1：海螵蛸、虎杖、砂仁；C2：酸棗仁、柏子仁、遠志、當(dāng)歸、地黃、石菖蒲、合歡皮；C3：柴胡、香附、桔梗、枳殼、川芎；C4：淡豆豉、梔子、龍骨、牡蠣、珍珠母；C5：川牛膝、赤芍、枸杞子、山茱萸、巴戟天、菟絲子、黃柏、黃芩、丹參。藥物系統(tǒng)聚類結(jié)果見圖5。

圖5 藥物系統(tǒng)聚類樹狀圖

3 討論

失眠屬于中醫(yī)學(xué)“不寐”范疇，其病因多為外邪侵襲、情志失調(diào)、飲食不節(jié)，勞逸失調(diào)、久病體虛等因素，導(dǎo)致臟腑功能紊亂，發(fā)為不寐[10]。其病位多在心，與肝、脾、腎的關(guān)系密切?；静C是《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出的“陰陽失和，陽不入陰”。故中醫(yī)臨床，不寐多以補虛泄實、調(diào)整陰陽為主要治則。

3.1 主要用藥分析 收集的189首中藥處方分析發(fā)現(xiàn)，王順教授擅用安神藥、補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、平肝息風(fēng)藥治療失眠。安神藥以酸棗仁、柏子仁、遠志、龍骨為代表；補虛藥以當(dāng)歸、甘草、黃芪為代表等，清熱藥以地黃、赤芍、梔子、黃柏為代表；活血化瘀藥以川牛膝、丹參、川芎為代表；平肝息風(fēng)藥以牡蠣、珍珠母為代表。王順教授治療失眠主要以安神定志、補虛瀉實、調(diào)整陰陽為宗旨，根據(jù)具體證型選用清熱瀉火、益氣養(yǎng)血、養(yǎng)心安神等治法。

出現(xiàn)頻率較高的5 味藥物依次為酸棗仁、柏子仁、遠志、當(dāng)歸、地黃。酸棗仁有養(yǎng)心安神的功效，《名醫(yī)別錄》中記載酸棗仁：“治煩心不得眠，虛汗，煩渴，補中，益肝氣”，酸棗仁是中醫(yī)藥臨床治療失眠的首選中藥；現(xiàn)代藥理研究表明，酸棗仁的主要成分酸棗仁皂苷，有明顯的鎮(zhèn)靜、催眠作用[11]；酸棗仁可通過突觸界面靶向多種神經(jīng)遞質(zhì)受體，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜和催眠的功效[12]。柏子仁具有寧心安神之功效；現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明柏子仁皂苷和柏子仁油均具有鎮(zhèn)靜催眠作用[13]。遠志有寧心安神的功效；現(xiàn)代藥理研究表明遠志具有鎮(zhèn)靜催眠、抗抑郁的作用[14]。中當(dāng)歸、甘草主要用于氣血、陰陽兩虛的失眠患者；龍骨、牡蠣主要用于肝陽上亢、驚悸失眠的患者；柴胡用以肝郁氣滯的失眠患者；地黃用于心腎不交、陰虛火旺的失眠患者。

3.2 藥物藥性、藥味、歸經(jīng)分布分析 王順教授治療失眠的中藥藥性多為平、寒，藥味多為苦、甘、辛。平性藥是與偏性相對而言的，溫差偏向較小，但仍不超過四性的范圍，藥物性平和緩“平而有性，有性無功，以味為用”[15]，如酸棗仁、柏子仁、龍骨、甘草等。寒涼有其清熱瀉火，滋陰除熱，涼肝息風(fēng)之效，如地黃、牡蠣、珍珠母等；苦味藥有清瀉火熱之效，如柏子仁、遠志、丹參等；甘味藥有滋養(yǎng)補虛之效，如酸棗仁、當(dāng)歸、地黃等；辛味藥有行氣活血之效，如柴胡、香附、川芎等。

由圖3可知歸經(jīng)出現(xiàn)頻率高的前三條依次為肝、心、腎。《靈樞·本神》曰：“肝藏血，血舍魂” 若肝血不足，則魂無所居，心神失養(yǎng)，導(dǎo)致失眠。肝主疏泄功能失調(diào)，肝陽上亢，也會導(dǎo)致陽不入陰而失眠。心主血，主神明，若心火亢盛、心血不足、心膽氣虛都可以擾亂心神，導(dǎo)致失眠?！肚Ы鹨健吩唬骸胺蛐恼呋鹨?，腎者水也，水火相濟。”心火下降于腎使腎水不寒，腎水上濟于心使心火不旺，故水火相濟，寤寐正常。由此可見調(diào)理肝、心、腎三臟，對失眠的治療有很大的改善作用。

3.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析共得到20條二項關(guān)聯(lián)規(guī)則，15條三項關(guān)聯(lián)規(guī)則，可信度較高的藥對為酸棗仁、柏子仁、遠志、當(dāng)歸的不同組合形式。酸棗仁、柏子仁此藥對出自于《攝生秘剖》中的“天王補心丹”，兩藥相使配對，可增加其養(yǎng)心安神之功[16]。有研究證明酸棗仁、遠志合用可以增加小鼠的入睡率，縮短小鼠睡眠潛伏期，起一定的安神鎮(zhèn)靜效果[17]。當(dāng)歸甘、辛、溫有補血、活血、化瘀之效，與酸棗仁配伍可治療長期失眠導(dǎo)致的頭痛?？尚哦容^高的藥組為柏子仁、酸棗仁、遠志，當(dāng)歸，地黃的不同組合，多為安神藥和補虛藥的組合。

3.4 藥物聚類分析 聚類分析共得到5個中藥聚類組合C1～C5，其中，C1為海螵蛸、虎杖、砂仁配伍，海螵蛸歸腎經(jīng)，可治療心腎不交型失眠導(dǎo)致的遺精帶下，虎杖、砂仁清熱利濕化痰，可治療痰熱內(nèi)擾導(dǎo)致的失眠。C2為酸棗仁、柏子仁、遠志、當(dāng)歸、地黃、石菖蒲、合歡皮相伍，多為安神藥，加補虛藥、清熱藥。酸棗仁、柏子仁皆可養(yǎng)心安神，合歡皮可解郁寧心，遠志開腎竅上交于心，石菖蒲開心竅下交于腎，交通心腎，共濟水火，多用于心腎不交的失眠[18]。當(dāng)歸、地黃滋陰清熱養(yǎng)血，可治療陰血不足、心神不安所致的失眠。C3為柴胡、香附、桔梗、枳殼、川芎多為行氣活血藥，可見柴胡疏肝散的結(jié)構(gòu)，可治療肝氣郁結(jié)所致的失眠。C4為淡豆豉、梔子、龍骨、牡蠣、珍珠母為伍，梔子豉湯清泄郁熱，治療虛煩不得眠，加龍骨、牡蠣、珍珠母以重鎮(zhèn)安神。C5為川牛膝、赤芍、枸杞子、山茱萸、巴戟天、菟絲子、黃柏、黃芩、丹參相伍，多為補益藥、活血藥、清熱藥。根據(jù)不同的證型，選用滋補肝腎、溫補心腎、活血化瘀、清熱除濕的治則。

4 小結(jié)

綜上所述，筆者通過數(shù)據(jù)挖掘分析王順教授治療失眠的用藥規(guī)律，略述王順教授治療失眠的思想及用藥經(jīng)驗。其中以安神定志、補虛瀉實、調(diào)整陰陽為宗旨，多選用安神補虛藥，根據(jù)具體證型選用清熱瀉火、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀等治法。本次數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果，也為臨床中醫(yī)藥治療失眠提供一定的藥物借鑒。