胡春平，劉曼曼，師金娟，馮珍鳳，陳見紡，姜 健，高俊鳳，嚴(yán) 軍

(上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科·上海 201899)

橋本甲狀腺炎(Hashimoio’s thyroiditis，HT)以甲狀腺?gòu)浡阅[大和甲狀腺自身抗體升高為特征性表現(xiàn)。研究表明，持續(xù)的炎癥破壞甲狀腺濾泡細(xì)胞，濾泡間纖維性改變，最終導(dǎo)致甲狀腺纖維化和(或)永久性甲減[1-2]，甚至有誘發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，在橋本甲狀腺慢性炎癥階段，能否通過(guò)有效治療盡可能保護(hù)甲狀腺濾泡細(xì)胞功能，防治甲狀腺纖維化，是阻止其病程進(jìn)展、甲狀腺功能減退和(或)甲狀腺惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。蒲黃消癭貼為本科室治療HT甲狀腺腫的經(jīng)驗(yàn)方，本臨床研究發(fā)現(xiàn)，蒲黃消癭貼具有調(diào)節(jié)免疫、縮小腫大甲狀腺，同時(shí)能夠降低血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)，干預(yù)甲狀腺纖維化進(jìn)程，具體報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

樣本量估算：以課題組前期臨床觀察療效為依據(jù)，前期研究觀察到蒲黃消癭方透藥甲狀腺腫縮小有效率為73%[4]，本研究前期預(yù)實(shí)驗(yàn)觀察15例甲狀腺腫縮小有效率為74%，本研究擬在保持有效率的基礎(chǔ)上，估計(jì)所需例數(shù)。根據(jù)有效率顯著性公式[5]:n1=U1-α2/2[cp1(1-p1)+p2(1-p2)]/cd2，n1=n2。取α=0.05(雙側(cè))U1-α2=1.96，保守估計(jì)有效率p1=p2=0.74，c為兩組樣本比取 c=1，根據(jù)文獻(xiàn)選擇總體率與真實(shí)率允許誤差d=0.2，計(jì)算結(jié)果n1=n2=50，考慮脫落、失訪情況，按10%的脫落(失訪)情況估算，則共需要病例數(shù)為110例。選取2019年12月—2021年4月于本院內(nèi)分泌科就診的橋本甲狀腺炎(HT)患者110 例。采用計(jì)算機(jī)軟件產(chǎn)生110例受試者的隨機(jī)序列號(hào)，由不參與臨床實(shí)施的人員按隨機(jī)分配表進(jìn)行試驗(yàn)藥物和應(yīng)急信件的編盲，研究者按入組患者的先后順序和藥物編號(hào)發(fā)放藥物。 盲法編碼在隨機(jī)化操作后進(jìn)行。一級(jí)盲底為受試者順序號(hào)及對(duì)應(yīng)的隨機(jī)數(shù)字和分組結(jié)果 (即受試者分配到 A 或 B 組)；二級(jí)盲底為，A、B 兩組用藥編盲。所有操作過(guò)程記錄，并妥善保存在密封的信封中，由不參與臨床實(shí)施的人員保管。治療組(蒲黃消癭貼)55例、對(duì)照組(安慰劑貼)55例。兩組患者基線資料年齡、性別、病程均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者性別、年齡、病程的比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》，橋本甲狀腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，且甲狀腺腫大在Ⅰ度以上(包括Ⅰ度)；同時(shí)結(jié)合本院檢驗(yàn)科檢驗(yàn)參考指標(biāo)，診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①?gòu)浡约谞钕倌[大，質(zhì)地較韌，特別是伴峽部錐體葉腫大；②血清抗甲狀腺自身抗體陽(yáng)性：4.11 IU/mL<甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)≤1 000 IU/mL，且5.61 IU/mL<甲狀腺過(guò)氧化酶抗體(TPOAb)≤1 000 IU/mL；③具有橋本氏甲狀腺炎的病理組織學(xué)所見。上述3項(xiàng)具備可明確診斷，具備①、②或①、③也可確診。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡在20歲以下或50歲以上患者，妊娠或哺乳期婦女，對(duì)本藥過(guò)敏者；有嚴(yán)重心、肝、肺、腎等并發(fā)癥或造血系統(tǒng)疾病，或伴有其他免疫性疾病，或合并精神病或抑郁癥的患者；甲狀腺癌、甲亢、甲狀腺危象者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者均簽署知情同意書。

2 方法

2.1 治療方法

基礎(chǔ)治療：①限碘飲食；②硒酵母片(西維爾，牡丹江靈泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10940161)口服，200 μg/天，分早晚兩次服用；③如合并有甲狀腺功能減退或亞臨床甲狀腺功能減退者，統(tǒng)一采用左甲狀腺素鈉(優(yōu)甲樂片，德國(guó)默克制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn))治療，從小劑量開始，每次25～50 μg，每日1次，可漸增至25～200 μg，早餐前服，藥物劑量可根據(jù)甲狀腺功能情況調(diào)整，TSH控制目標(biāo)在0.5～4.0 mU/L。

治療組：蒲黃消癭貼中藥組成：蒲公英、黃藥子、山慈菇、當(dāng)歸，按照質(zhì)量5∶3∶2∶3比例打粉制成中藥敷貼；大小約3 cm×3 cm。對(duì)照組安慰劑貼，由輔料加原藥的 1/20 制成，外觀、規(guī)格與蒲黃消癭貼完全相同，使用方法與時(shí)間均與治療組相同。統(tǒng)一由上海萬(wàn)仕成藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，并作質(zhì)量控制。治療組和對(duì)照組均采用敷貼治療，操作流程：先清潔頸前皮膚，將敷貼表面薄膜除去，貼在兩側(cè)腫大甲狀腺部位，每天1次，每次4 h；療程12周。注意事項(xiàng)及異常情況處理：對(duì)所用藥物成分過(guò)敏者禁用；對(duì)皮膚破潰及炎性滲出的患者禁用；使用過(guò)程中出現(xiàn)局部瘙癢、疼痛、皮疹等不適時(shí)暫停使用，并針對(duì)性的給與相應(yīng)的護(hù)理措施。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 甲狀腺大小 采用本院彩色多普勒血流顯像儀測(cè)定，記錄患者治療前后甲狀腺兩葉前后徑、左右徑及峽部厚度(mm)。

2.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)FT3、FT4、sTSH、TPOAb、TGAb；血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)應(yīng)用 ELISA 法測(cè)定，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作。

2.2.3 甲狀腺腫縮小療效 基于彩超檢查結(jié)果判定療效，參考甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診療指南制定[6]。 臨床痊愈：彩超顯示甲狀腺兩葉大小正常范圍內(nèi)，左右徑≤20 mm、前后徑≤20 mm，峽部厚度≤3 mm； 顯效：甲狀腺兩葉均較治療減小，左右徑、前后徑及峽部厚度減小均≥25%； 有效：甲狀腺兩葉均較治療減小，左右徑、前后徑及峽部厚度減小均≥10%；無(wú)效：甲狀腺兩葉和峽部厚度無(wú)明顯縮小，或左右徑、前后徑及峽部厚度減小<10%。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后甲狀腺功能比較 治療后兩組患者甲功變化不明顯(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后FT3、FT4、sTSH水平比較

3.2 兩組患者治療前后甲狀腺自身免疫性抗體水平比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后TPOAb、TGAb水平比較

3.3 兩組患者治療前后甲狀腺纖維化因子水平比較 見表4。

表4 兩組患者治療前后TGFβ1、CTGF水平比較[M(QL，QU)]

3.4 兩組患者甲狀腺縮小的療效比較 見表5。

表5 兩組患者甲狀腺縮小療效比較(例)

4 討論

TGF-β1和CTGF是兩個(gè)重要的促成纖維分裂和膠原沉積的細(xì)胞因子[7]?，F(xiàn)代研究表明，在HT進(jìn)展為甲狀腺纖維化的過(guò)程中， 血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)同時(shí)發(fā)揮了重要調(diào)節(jié)作用。HT患者體內(nèi)高水平的炎癥因子，導(dǎo)致TGF-β1的激活，而過(guò)度或持續(xù)的TGF-β1生成可通過(guò)促使細(xì)胞外基質(zhì)的異常增多和沉積導(dǎo)致組織纖維化形成，從而更易形成甲狀腺組織的纖維化[8]。CTGF是TGF-β1下游效應(yīng)介質(zhì)，二者發(fā)揮協(xié)同作用[9],并在甲狀腺纖維化早期即發(fā)生此過(guò)程[10]。甲狀腺腫在退行性變過(guò)程中纖維組織增生，濾泡減少，使得甲狀腺纖維化病情進(jìn)展[11]。因此，慢性炎癥反應(yīng)貫穿橋本甲狀腺炎病程始終，而甲狀腺纖維化和(或)甲狀腺功能減退是本病進(jìn)行性發(fā)展的轉(zhuǎn)歸[2]。在甲狀腺纖維化的發(fā)展階段，能否通過(guò)有效治療阻止其病程進(jìn)展、盡可能保護(hù)甲狀腺濾泡細(xì)胞功能，縮小腫大甲狀腺，是防治甲狀腺纖維化的關(guān)鍵。

HT具有整體性、異質(zhì)性特點(diǎn)，西醫(yī)領(lǐng)域尚無(wú)特效治療，目前治療手段主要為長(zhǎng)期甲狀腺激素替代，部分采用免疫調(diào)節(jié)藥物和手術(shù)治療。硒元素在甲狀腺組織中含量豐富，研究表明外源性補(bǔ)硒能夠抑制甲狀腺自身抗體分泌，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，保護(hù)受損甲狀腺組織[12]。目前標(biāo)準(zhǔn)化西醫(yī)治療方案對(duì)大多數(shù)HT患者具有較佳臨床療效，但針對(duì)甲狀腺腫大及纖維化進(jìn)程并無(wú)特效干預(yù)措施。中醫(yī)藥在干預(yù)臟器纖維化方面開展了大量探索并取得了豐碩成果，但是對(duì)抗甲狀腺纖維化的研究較少[13]。因此，臨床需尋求有效的治療方案以期提高臨床療效，改善患者不良癥狀。

中醫(yī)認(rèn)為HT屬于“肉癭”“氣癭”范疇。根據(jù)中醫(yī)辨病辨證辨體理論基礎(chǔ)，筆者認(rèn)為本病病機(jī)為肝郁痰凝、熱毒瘀滯，治療應(yīng)以化痰清熱、活血散結(jié)。蒲黃消癭方為本科室治療HT甲狀腺腫外治經(jīng)驗(yàn)方，由蒲公英、黃藥子、山慈菇、當(dāng)歸組成。方中以蒲公英為君，功能清熱解毒、消腫散結(jié)；山慈菇清熱解毒、化痰散結(jié)，黃藥子清熱化痰、消癭散結(jié)，同為臣藥，加強(qiáng)君藥清熱散結(jié)效果；而當(dāng)歸甘溫，和血止痛散結(jié)，可以緩和黃藥子寒涼毒副作用，為佐使藥?，F(xiàn)代研究表明，蒲公英、山慈菇均苦辛寒涼，具有抗炎消腫作用[14]，山慈菇還具有抗腫瘤、提高免疫功能作用[15]，但久服苦寒?dāng)∥?，且山慈菇有小毒；黃藥子性寒，味苦、咸，用于治療癭瘤瘰疬已有上千年歷史，被譽(yù)為治療甲狀腺腫瘤的“克星”，文獻(xiàn)報(bào)道，含黃藥子復(fù)方制劑具有抑制γ-干擾素刺激后球后成纖維細(xì)胞HLA-DR、CD40等表達(dá)，抑制T細(xì)胞活化、細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制RFs增殖和Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原的異常合成等，從而用來(lái)治療甲狀腺相關(guān)性眼病[16]，但現(xiàn)代研究表明黃藥子含毒性皂苷、萜類對(duì)肝臟有明顯毒副作用[17]。本研究采用中藥敷貼外治法，可以很好地避開口服湯劑肝臟和胃腸道的首過(guò)效應(yīng)，減輕藥物的毒副作用，且能降低個(gè)體差異變化產(chǎn)生的影響，同時(shí)敷貼中的藥物有效成分，能夠最大程度滲透到相應(yīng)皮下甲狀腺部位，在局部保持較高的濃度，發(fā)揮最大治療作用。由于甲狀腺部位表淺，通過(guò)中藥敷貼外治具有較大優(yōu)勢(shì)。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)12周的有效治療，治療組蒲黃消癭貼對(duì)甲狀腺腫縮小有效率78.2%，同時(shí)降低甲狀腺自身抗體(TPOAb、TGAb)和甲狀腺纖維化影響因子TGF-β1、CTGF。因此，筆者推測(cè)蒲黃消癭貼具有干預(yù)甲狀腺纖維化進(jìn)程作用，為臨床HT患者縮小腫大甲狀腺和改善預(yù)后提供新的治療路徑，且臨床操作簡(jiǎn)便，患者依從性高，臨床可以推廣應(yīng)用。其作用機(jī)制，仍需進(jìn)一步研究。