楊獻(xiàn)麗

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome，UACS)是一種以慢性咳嗽為主要體征的呼吸系統(tǒng)疾病，主要由變異性鼻炎、慢性咽喉炎、腺樣體肥大等疾病所致，是引發(fā)慢性咳嗽的主要原因之一[1-2]。該疾病既不是獨(dú)立疾病，也沒有明確的病變范圍，臨床容易誤診、漏診，或側(cè)重治療鼻、咽喉局部病變，導(dǎo)致難以有效根治病因[3-4]。在長(zhǎng)期慢性刺激下可引發(fā)咳嗽感受器繼發(fā)性炎癥及相關(guān)癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活及睡眠質(zhì)量。以往西醫(yī)主要采用病因治療、對(duì)癥治療，諸如采用抗組胺類藥物、糖皮質(zhì)激素、抗生素等，在一定程度上能化痰、止咳、抗感染，但作用靶點(diǎn)單一，藥物見效慢，部分患者治愈后出現(xiàn)病情反復(fù)[5]。

近年來，中醫(yī)治療UACS的優(yōu)勢(shì)逐步顯現(xiàn)。中醫(yī)認(rèn)為，該病屬“久咳”“鼻淵”等范疇，病機(jī)主要在于風(fēng)、痰、虛、瘀，且風(fēng)、痰可兼寒熱，不同病因之間亦有交互影響。風(fēng)痰戀肺證是UACS主要證型之一，約占所有證型的41.70%，發(fā)病期間風(fēng)邪、痰邪貫穿始終，風(fēng)痰互結(jié)影響肺氣升降、營(yíng)衛(wèi)不和，故易成咳嗽[6]。小青龍湯出自《傷寒雜病論》，歷經(jīng)多年臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，其用于支氣管哮喘、咳嗽變異性哮喘、慢性阻塞性肺疾病等可獲取良好效果，雖病有百種、癥有千異，但只要抓病機(jī)、主癥，即可有效辨證施治[7]。目前，臨床關(guān)于加味小青龍湯治療風(fēng)痰戀肺型UACS的研究較少，且多停留在療效、安全性及癥狀改善方面，對(duì)患者免疫、炎癥因子表達(dá)的影響還需進(jìn)一步探討。本研究選取80例風(fēng)痰戀肺型UACS患者，采用對(duì)比分析法探討加味小青龍湯治療的優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年5月至2021年12月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的80例風(fēng)痰戀肺型UACS患者作為研究對(duì)象，根據(jù)抽簽法分為對(duì)照組和治療組各40例。對(duì)照組男18例，女22例；年齡0～14(7.21±2.12)歲；患病時(shí)間2～22(12.51±1.82)周。觀察組男19例，女21例；年齡0～15(7.52±2.34)歲；患病時(shí)間3～23(12.82±2.01)周。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]。經(jīng)辨證分型符合風(fēng)痰戀肺證，具體表現(xiàn)為：①主癥：咳嗽、咽癢、咳痰[9]；②次癥：鼻塞、鼻后滴流感、頻繁清嗓、咽喉有異物感；③舌象：白滑、微膩；④脈象：細(xì)、滑。符合主癥、兩項(xiàng)次癥或主癥、1項(xiàng)次癥+舌象即可確診。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《咳嗽的診斷與治療指南(草案)》[10]。具體表現(xiàn)為：①持續(xù)性咳嗽，主要以白天發(fā)作為主，入睡后咳嗽有所減輕；②咽喉有異物感；③合并鼻部其他疾病史；④發(fā)現(xiàn)咽后壁黏液附著；⑤經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)。

1.3 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中醫(yī)、西醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡<18歲；③臨床資料完整，便于長(zhǎng)期追蹤隨訪；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并下氣道疾病、胃食管反流性咳嗽、咳嗽變異型哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎等其他氣道病變者；②伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無法正常語言溝通者；③存在藥物過敏史或近期采用其他方案治療者；④配合度差，中途退出研究者。

1.4 倫理學(xué)問題在研究整個(gè)開展過程中，嚴(yán)格遵守“以人為本”理念，以“尊重患者知情權(quán)”“尊重患者隱私權(quán)”原則，即正式開展研究前，向所有研究對(duì)象及其家屬詳細(xì)介紹本次研究的目的、研究方法、研究?jī)?nèi)容、研究意義，爭(zhēng)取研究對(duì)象及其家屬理解，以達(dá)到尊重患者知情權(quán)的目的。與此同時(shí)，指導(dǎo)研究對(duì)象根據(jù)自身意愿決定是否接受研究，如果接受則指導(dǎo)其正確簽署知情同意書，如果拒絕研究，則終止研究。

1.5 治療方法對(duì)照組：選擇性給予抗組胺藥物治療，口服氯雷他定片(百為樂)(萬特制藥(海南)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020402)，每日1次，每次1片；鼻用糖皮質(zhì)激素-糠酸莫米松鼻噴霧劑(內(nèi)舒拿)[Schering-Plough Labo N.V.(比利時(shí))生產(chǎn)，H20140100]，每日1次，每次200 μg；對(duì)合并有感染者，給予阿莫西林顆粒(山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H37023129)，每日3次，每次2片。持續(xù)治療1個(gè)月。

觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予加味小青龍湯治療，組方：蜜麻黃10 g，芍藥、桂枝、半夏各9 g，細(xì)辛、甘草3 g，干姜、五味子、蒼耳子、辛夷各6 g。并根據(jù)患者實(shí)際癥狀進(jìn)行加減：合并鼻塞者，加路路通15 g；合并咽喉癢者，加防風(fēng)、僵蠶、蟬蛻各15 g；合并頭痛者，加川芎、白芷各15 g；對(duì)于痰濕者，加法半夏、厚樸各15 g，茯苓30 g。上藥均由本院藥房提供。采用煎服形式，將藥材冷水浸泡0.5 h后，煎煮15 min，留汁500 mL，分早晚兩次服用，期間飲食忌油膩、辛辣、刺激、生冷。

1.6 觀察指標(biāo)(1)記錄兩組咳嗽、咽部、鼻部癥狀消失時(shí)間。(2)中醫(yī)證候積分。治療前后將患者主癥、次癥根據(jù)嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分。主癥：咳嗽、咽癢、咳痰，按照“無、輕、中、重”分別評(píng)為0、2、4、6分。次癥：鼻塞、鼻后滴流感、頻繁清嗓、咽喉有異物感，照“無、輕、中、重”分別評(píng)為0、1、2、3分。得分越高提示癥狀越嚴(yán)重。(3)咳嗽程度評(píng)分。治療前后采用慢性咳嗽程度評(píng)分、視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評(píng)價(jià)。慢性咳嗽程度評(píng)分：①日間咳嗽癥狀評(píng)分：無咳嗽(0分)；偶有短暫咳嗽(1分)；頻繁咳嗽，輕度影響生活(2分)；頻繁咳嗽，嚴(yán)重影響生活(3分)。②夜間咳嗽癥狀評(píng)分：無咳嗽(0分)；入睡時(shí)短暫咳嗽(1分)；因咳嗽輕度影響夜間睡眠(2分)；因咳嗽嚴(yán)重影響夜間睡眠(3分)。VAS評(píng)分：畫一條長(zhǎng)10 cm的橫線，由患者根據(jù)咳嗽程度選擇分值，分值越大提示咳嗽程度越重。(4)免疫功能。治療前后采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血5 mL，肝素抗凝后，將標(biāo)本用紅細(xì)胞裂解液分離外周血中單個(gè)核細(xì)胞，PBS重懸。采用流式細(xì)胞儀測(cè)定CD3+、CD4+、CD8+。(5)炎癥因子。治療前后采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血 5 mL，經(jīng) 3 000 r·min-1作離心處理后，取血清，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor -α，TNF-α)、超敏-C反應(yīng)蛋白(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平。(6)記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)治愈：咳嗽、鼻塞、咽癢等臨床癥狀完全消失，舌象、脈象恢復(fù)正常，中醫(yī)證候積分減少率≥95%；顯效：上述部分臨床癥狀及舌象、脈象明顯改善，70%≤中醫(yī)證候積分減少率<95%；有效：上述部分癥狀得到緩解，癥狀嚴(yán)重程度由重度轉(zhuǎn)為中度或輕度，舌象、脈象有所改善，30%≤中醫(yī)證候積分減少率<70%；無效：以上標(biāo)準(zhǔn)均未達(dá)到者。

有效率=(治愈+顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組有效率為97.50%，明顯高于對(duì)照組的80.00%(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較觀察組治療后主癥(咳嗽、咽癢、咳痰)證候積分、次癥(鼻塞、鼻后滴流感、頻繁清嗓、咽喉有異物感)證候積分明顯低于同期對(duì)照組(P<0.05)，見表2、表3。

表2 兩組患者治療前后主癥積分比較 分)

表3 兩組患者治療前后次癥積分比較 分)

2.3 兩組患者咳嗽、咽部癥狀、鼻部癥狀消失時(shí)間比較觀察組咳嗽、咽部、鼻部癥狀消失時(shí)間均明顯少于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者咳嗽、咽部癥狀、鼻部癥狀消失時(shí)間比較

2.4 兩組患者咳嗽程度評(píng)分比較觀察組日間咳嗽癥狀評(píng)分、夜間咳嗽癥狀評(píng)分及咳嗽VAS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表5、表6。

表5 兩組患者慢性咳嗽程度評(píng)分比較 分)

表6 兩組患者VAS評(píng)分比較 分)

2.5 兩組患者治療前后免疫功能比較治療后，觀察組CD3+、CD4+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組(P<0.05)，見表7。

表7 兩組患者治療前后免疫功能比較

2.6 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較觀察組治療后TNF-α、hs-CRP、IL-6水平低于同期對(duì)照組(P<0.05)，見表8。

表8 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

2.7 兩組患者不良反應(yīng)比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表9。

表9 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

3 討論

據(jù)調(diào)查，UACS患病率在我國(guó)高達(dá)12%，約占呼吸科門診就診量33.33%[11]?，F(xiàn)階段，關(guān)于該疾病發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，有研究報(bào)道，氣道慢性炎癥、氣道重塑[12]、炎癥細(xì)胞分泌異常與UACS發(fā)病有關(guān)聯(lián)[13]。歐洲呼吸學(xué)會(huì)認(rèn)為，引發(fā)UACS的原因主要為慢性鼻炎、鼻竇炎[14]。近年來，隨著西醫(yī)病理學(xué)研究逐步深入，臨床對(duì)UACS的定義及發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了細(xì)化闡述，認(rèn)為此類疾病多由鼻部疾病引發(fā)呼吸道黏膜炎癥所致，造成鼻內(nèi)炎性介質(zhì)增多，經(jīng)鼻后孔倒流反復(fù)刺激咽喉、支氣管、支氣管黏膜下感受器，引發(fā)咳嗽不止，嚴(yán)重影響患者的生活、工作。目前，臨床主要采用對(duì)癥干預(yù)，常采用抗組胺藥+糖皮質(zhì)激素+抗感染藥物聯(lián)合的給藥模式[15]，其中抗組胺藥物氯雷他定屬于一種選擇性外周H1受體拮抗劑，能夠緩解過敏反應(yīng)引發(fā)的氣道痙攣，減輕咳嗽、鼻癢等癥狀。鼻用糖皮質(zhì)激素通過噴霧劑直接作用于鼻部病灶部位，通過抑制巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞在炎癥部位聚集，可抑制溶酶體酶的釋放及炎癥化學(xué)中介物的釋放，起到抗炎的效果；同時(shí)，還能夠減少T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞數(shù)目，抑制免疫球蛋白、細(xì)胞表面受體結(jié)合，從而抑制白介素合成、釋放，避免T淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而減輕原發(fā)免疫反應(yīng)。阿莫西林克拉維酸鉀分散片是臨床常用的一種復(fù)方制劑，由阿莫西林、克拉維酸鉀按71配比組成，兩者結(jié)合能增強(qiáng)抗菌活性，對(duì)耐藥菌株更為有效，現(xiàn)已成為治療產(chǎn)酶耐藥菌細(xì)菌及敏感菌引發(fā)感染的首選藥物[16]。但常規(guī)西醫(yī)治療作用靶點(diǎn)單一，無法有效根除病因，治療后容易出現(xiàn)病情反復(fù)的現(xiàn)象，導(dǎo)致總體臨床療效并不理想。近年來，中醫(yī)治療呼吸系統(tǒng)疾病方面積累了大量經(jīng)驗(yàn)。有研究認(rèn)為，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上給予中藥湯劑口服治療，更能有效切中病機(jī)，實(shí)現(xiàn)病本兼治。為了進(jìn)一步改善UACS患者預(yù)后，快速有效緩解其臨床癥狀，本研究設(shè)計(jì)對(duì)照試驗(yàn)，旨在深入挖掘中醫(yī)藥的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)并無UACS記載，而傳統(tǒng)的咳嗽病無法完全體現(xiàn)該疾病的確切內(nèi)涵，只能反映鼻、咽喉局部特征，根據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)等，中醫(yī)將其歸為肺系病范疇。該病病因、病機(jī)復(fù)雜，病位在鼻、咽喉，關(guān)乎肺、脾、胃，根據(jù)病因病機(jī)主要分為：①外感風(fēng)邪，伏肺致病?！锻馀_(tái)秘要》曰：“鼻為肺竅，下連于喉，直貫于肺?！币虼?，一旦鼻為風(fēng)襲，傷及咽喉、肺臟，導(dǎo)致鼻咽不利、肺氣上逆。②內(nèi)外相因，虛實(shí)夾雜?！端貑枴た日摗吩唬骸昂嬍橙胛福瑥姆蚊}上行致肺寒，內(nèi)外合邪，為肺咳?！薄端貑枴ぴu(píng)熱病論》曰：“邪之所湊，其氣必虛?！笨梢娬搫t容易遭受外邪侵襲，或正虛致臟腑功能紊亂而生內(nèi)邪，成內(nèi)外虛實(shí)夾雜，形成UACS。

根據(jù)中醫(yī)辨證，UACS可分為肺脾氣虛證、風(fēng)痰戀肺證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、痰熱上泛證、肺腎兩虛證、痰濕上壅證，其中風(fēng)痰戀肺證較為常見?！毒霸廊珪吩疲骸盃I(yíng)衛(wèi)不和，氣化失司，導(dǎo)致氣機(jī)不調(diào)引發(fā)津液不歸，形成痰液?！薄吨T病源候論》曰：“諸痰者，源于血脈壅塞，飲水不消散形成痰液?！苯Y(jié)合“風(fēng)者，百病之長(zhǎng)也，隨其變化生他病也”，提示致病之本在于營(yíng)衛(wèi)不和，致病之標(biāo)在于肺失宣降，源于風(fēng)邪外犯。一般情況下，UACS發(fā)病早期多為風(fēng)邪犯肺，津液代謝異常，停蓄不布，久而久之形成痰液。而痰為陰邪，容易阻滯肺部氣機(jī)升降，發(fā)展為咳嗽，可見發(fā)病后期與痰合邪為患，犯于肺、戀于肺，使疾病遷延難愈。結(jié)合以上理論基礎(chǔ)，筆者認(rèn)為UACS治療關(guān)鍵在于疏風(fēng)宣肺、化痰利咽。

本研究結(jié)果顯示，觀察組有效率為97.50%，明顯高于對(duì)照組的80.00%(P<0.05)，且中醫(yī)主癥、次癥評(píng)分及咳嗽程度評(píng)分均明顯下降，提示加味小青龍湯治療風(fēng)痰戀肺型UACS的效果確切，能有效改善患者的臨床癥狀。林勁榕等[17]發(fā)現(xiàn)，加味小青龍湯治療風(fēng)痰戀肺型UACS療效顯著，治療兩周后能夠改善患者咳嗽積分、咳嗽VAS評(píng)分及中醫(yī)證候積分。小青龍湯出自張仲景《傷寒雜病論》，適應(yīng)證為外寒內(nèi)飲，方中各藥配伍嚴(yán)謹(jǐn)，散中有收，開中有合。方中蜜麻黃辛、微苦，歸肺經(jīng)、膀胱經(jīng)，具有發(fā)汗解表、宣肺平喘、利水消腫之功；芍藥以根入藥，稱“白芍”，性微寒，味苦，能鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痙、祛瘀通經(jīng)；桂枝味甜、微辛，皮部味較濃，發(fā)汗解肌、溫經(jīng)通絡(luò)、助陽化氣、散寒止痛；半夏歸脾、胃、肺經(jīng)，具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)的功效；細(xì)辛味辛性溫，歸心、肺、腎經(jīng)，可祛風(fēng)散寒、行水開竅；干姜味辛、性熱，歸脾、胃、腎、心、肺經(jīng)，能夠溫中散寒、回陽通脈、溫肺化飲；五味子味辛、微苦，有斂肺止咳、滋補(bǔ)澀精、止瀉止汗之效；蒼耳子味苦、甘、辛，性溫，歸肺、肝經(jīng)，具有散風(fēng)除濕、通竅等功效；辛夷辛溫，歸肺、胃經(jīng)，發(fā)散風(fēng)寒、通鼻竅?？v觀全方，蜜麻黃、桂枝共為君藥，散寒解表，祛除外寒；干姜、細(xì)辛共為臣藥，助君藥散寒，溫肺化飲；余藥為佐藥，起到斂肺止咳、養(yǎng)血、調(diào)和胃氣、祛風(fēng)通竅的作用。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組咳嗽、咽部、鼻部癥狀消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組(P<0.05)，提示小青龍湯在改善風(fēng)痰戀肺型UACS患者癥狀中具有明顯優(yōu)勢(shì)，這與上述分析相一致。研究發(fā)現(xiàn)，小青龍湯具有溫肺化飲之功，在咳嗽、支氣管炎、鼻后滴流綜合征等疾病治療中均有良好效果[18-23]。用藥期間藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

UACS主要病理機(jī)制在于鼻腔分泌物經(jīng)鼻后孔入咽喉部倒流所致，因西醫(yī)臨床無特異性治療方案，導(dǎo)致患者長(zhǎng)期咳嗽、病情反復(fù)，造成機(jī)體免疫紊亂，出現(xiàn)Th1/Th2漂移[24]。T淋巴細(xì)胞亞群的表達(dá)水平是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，當(dāng)分泌的CD3+、CD4+下降及CD8+上升，提示機(jī)體免疫應(yīng)答紊亂，可能存在免疫抑制。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組上述指標(biāo)明顯改善，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組IL-6、TNF-α、hs-CRP明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。以上說明，小青龍湯能夠有效降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，主要與該方劑調(diào)節(jié)機(jī)體免疫有關(guān)[25-27]。

綜上所述，加味小青龍湯治療風(fēng)痰戀肺型UACS的效果確切，能夠有效改善臨床癥狀及咳嗽程度，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫及炎癥因子表達(dá)。