張呈艷，曹寧寧，蘇靖，葛環(huán)玉

濟(jì)南市第七人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東濟(jì)南 250101

子癇前期作為臨床上一類發(fā)病率較高的妊娠期疾病，以特發(fā)性高血壓及蛋白尿作為主要的臨床綜合征，對(duì)母兒健康能夠造成較為嚴(yán)重的影響，對(duì)其進(jìn)行有效的早期治療可達(dá)到降低并發(fā)癥發(fā)生率，減少母嬰病死率等諸多目的[1]。在既往臨床工作中針對(duì)子癇前期的治療以阿司匹林為主，盡管可獲得一定的效果，但仍然有部分子癇前期患者無(wú)法獲得有效的效果。近年研究中發(fā)現(xiàn)，在阿司匹林基礎(chǔ)上加用復(fù)合維生素治療可能會(huì)獲得更好的防治效果[2]。原因是維生素本身作為一種維持人體正常生命活動(dòng)及健康的必備物質(zhì)，廣泛參與到機(jī)體的免疫、鈣磷代謝及細(xì)胞增殖等過(guò)程中，同時(shí)在疾病預(yù)防中具有重要作用。該院隨機(jī)選取2017 年3 月—2020 年3 月收治的子癇前期患者120 例作為研究對(duì)象，對(duì)復(fù)合維生素輔助治療子癇前期的臨床療效及對(duì)預(yù)后的影響進(jìn)行分析，旨在獲得更好的治療效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取該院收治的子癇前期患者120例為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，各60 例。對(duì)照組年齡 25~32 歲，平均(28.19±2.19)歲；孕周 10~16 周，平均(13.18±0.51)周；孕次 1~3 次，平均(2.12±0.78)次；體質(zhì)指數(shù)（BMI）22.1~26.8 kg/m2，平均(24.25±1.34)kg/m2。觀察組年齡24~33歲，平均(27.20±2.28)歲；孕周 11~17 周，平均(13.05±0.39)周；孕次 0~4 次，平均(2.20±0.59)次；BMI22.5~26.4 kg/m2，平均(24.10±1.42)kg/m2。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。具有可比性。該研究已通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；單胎妊娠；初產(chǎn)婦或經(jīng)產(chǎn)婦；近期無(wú)抗凝藥物使用史；患者或家屬已簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并存在嚴(yán)重肝腎功能障礙、嚴(yán)重代謝性疾病者；過(guò)敏性疾病、結(jié)締組織病、甲狀腺功能亢進(jìn)者；出血性疾病、先天性生殖器官畸形者；腫瘤性疾病者。

1.2 方法

兩組患者在治療期間均完善各項(xiàng)指標(biāo)，排除用藥禁忌，注意休息，保證充足睡眠，結(jié)合病情需要，指導(dǎo)患者睡前口服地西泮，同時(shí)采取口服硝苯地平、拜新同等基礎(chǔ)治療[4]。對(duì)照組給予口服阿司匹林(國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)75 mg/d，直至分娩。觀察組開(kāi)始在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用復(fù)合維生素片(國(guó)藥準(zhǔn)字J20140155)治療，睡前口服，1 片/次，1 次/d。兩組用藥均直至分娩為止。

1.3 觀察指標(biāo)

①分別在治療前后使用血壓測(cè)量?jī)x測(cè)量治療前后收縮壓及舒張壓；尿蛋白定性采用高爾寶尿液干化學(xué)分析儀測(cè)量，尿蛋白定量采用聯(lián)苯二酚紅-鉬酸結(jié)合法測(cè)量。②分別在治療前后采用飛利浦IE33 彩色多普勒超聲對(duì)母親子宮血流指標(biāo)測(cè)量，包括搏動(dòng)指數(shù)(PI，PI = S-D/Vm)和阻力指數(shù)(RI，RI =S-D/S)及Vs 和Vd 的比值(S/D)[5]。③分別在治療前后抽取患者肘靜脈血10 mL，給予離心處理，離心速度為3 000 r/min，共離心處理8 min，血清分離后放置于-80℃的冰箱中保存，后采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PIGF)、可溶性血管生長(zhǎng)因子受體-1(sFlt-1)，同時(shí)采用液相串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)LC-MS/MS 對(duì)25-羥基維生素D 水平。研究所采用的儀器及相應(yīng)的試劑盒均由美國(guó)biotech 公司生產(chǎn)提供。④妊娠結(jié)局主要包括分娩方式(剖宮產(chǎn)、陰道分娩、引產(chǎn))及新生兒結(jié)局(早產(chǎn)、足月產(chǎn)、死產(chǎn))。⑤常見(jiàn)不良反應(yīng)主要包括肝腎功能異常、心血管異常、血小板減少、胸腹水。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，組間差異比較進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血壓及尿蛋白變化對(duì)比

治療后，與對(duì)照組比較，觀察組收縮壓及舒張壓水平均較低，尿蛋白定性值較低，24 h尿蛋白定量值較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血壓及尿蛋白變化比較()Table 1 Comparison of blood pressure and urine protein changes between two groups of patients()

表1 兩組患者血壓及尿蛋白變化比較()Table 1 Comparison of blood pressure and urine protein changes between two groups of patients()

組別對(duì)照組(n=60)觀察組(n=60)t值P值收縮壓(mmHg)治療前123.25±12.25 124.10±13.11 0.367 0.714治療后119.35±13.64 110.25±14.60 3.528＜0.001舒張壓(mmHg)治療前83.30±17.24 82.96±16.10 0.112 0.911治療后75.36±6.25 69.30±5.13 5.805＜0.001尿蛋白定性值(mg/24 h)治療前2.95±1.02 2.96±1.05 0.053 0.958治療后1.59±0.80 0.81±0.37 6.855＜0.001 24 h尿蛋白定量值(mg/24 h)治療前2 412.05±860.77 2 420.85±825.47 0.057 0.955治療后1 545.25±920.66 814.85±252.36 5.927＜0.001

2.2 兩組患者子宮動(dòng)脈血流指標(biāo)對(duì)比

治療后，與對(duì)照組比較，觀察組PI、RI 及S/D 值均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者子宮動(dòng)脈血流指標(biāo)對(duì)比()Table 2 Comparison of uterine artery blood flow indexes between two groups of patients()

表2 兩組患者子宮動(dòng)脈血流指標(biāo)對(duì)比()Table 2 Comparison of uterine artery blood flow indexes between two groups of patients()

組別對(duì)照組(n=60)觀察組(n=60)t值P值PI RI S/D治療前1.67±0.34 1.65±0.25 0.367 0.714治療后1.25±0.33 0.97±0.21 5.545＜0.001治療前1.05±0.23 1.06±0.25 0.228 0.820治療后0.98±0.27 0.75±0.32 4.255＜0.001治療前4.26±0.21 4.25±0.17 0.287 0.775治療后3.02±0.88 2.56±0.62 3.310 0.001

2.3 兩組患者PIGF、sFlt-1 及25-羥基維生素D對(duì)比

治療后，與對(duì)照組比較，觀察組外周血血清PIGF較高，sFlt-1較低，25-羥基維生素D較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者PIGF、sFlt-1及25-羥基維生素D表達(dá)對(duì)比()Table 3 Comparison of the expressions of PIGF,sFlt-1 and 25-hydroxyvitamin D between the two groups of patients()

表3 兩組患者PIGF、sFlt-1及25-羥基維生素D表達(dá)對(duì)比()Table 3 Comparison of the expressions of PIGF,sFlt-1 and 25-hydroxyvitamin D between the two groups of patients()

組別對(duì)照組(n=60)觀察組(n=60)t值P值PIGF(μg/L)治療前65.23±22.21 64.20±20.36 0.265 0.698治療后215.65±35.96 365.87±40.21 21.571＜0.001 sFlt-1(μg/L)治療前7 450.98±517.33 7 456.98±516.33 0.064 0.949治療后2 652.33±520.12 1 089.32±595.40 15.314＜0.001 25-羥基維生素D(ng/mL)治療前17.19±8.50 17.25±7.24 0.042 0.967治療后20.22±8.13 24.10±9.22 2.445 0.016

2.4 兩組患者妊娠結(jié)局對(duì)比

與對(duì)照組比較，觀察組陰道分娩率較高，新生兒結(jié)局中足月產(chǎn)率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表 4。

表4 兩組患者妊娠結(jié)局對(duì)比[n(%)]Table 4 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups of patients[n(%)]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比[n(%)]Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients[n(%)]

3 討論

子癇前期作為臨床發(fā)病率較高的多因素及多基因婦產(chǎn)科疾病，其發(fā)病機(jī)制以全身小動(dòng)脈痙攣、微循環(huán)障礙及血液高凝等為主，對(duì)母嬰健康均造成較大影響[6]。既往臨床工作中多采取阿司匹林治療，可獲得一定的療效，現(xiàn)該院為獲得更好的預(yù)后結(jié)局，參考既往文獻(xiàn)及臨床經(jīng)驗(yàn)，在阿司匹林基礎(chǔ)上加用復(fù)合維生素治療。報(bào)道指出，一旦妊娠期婦女體內(nèi)缺乏足量的維生素C，也會(huì)在一定程度上增加感染、早產(chǎn)、胎膜早破及子癇前期等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[7]。原因是若孕婦胎盤(pán)當(dāng)中缺乏非酶類抗氧化分子及抗氧化分子，均容易導(dǎo)致多種蛋白酶釋放受阻或增加中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)的發(fā)生，由此產(chǎn)生大量的中間產(chǎn)物及不良反應(yīng)，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮正常功能造成較大的影響，從而對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其正常結(jié)構(gòu)、功能造成較大的損傷，導(dǎo)致孕婦機(jī)體出現(xiàn)抗血管物質(zhì)及縮血管物質(zhì)動(dòng)態(tài)失衡的表現(xiàn)，導(dǎo)致不良的預(yù)后結(jié)局[8-9]。為阻礙子癇前期的進(jìn)展及不良的妊娠結(jié)局，加用復(fù)合維生素的治療具有重要臨床意義。

該院探討復(fù)合維生素聯(lián)合阿司匹林對(duì)預(yù)防子癇前期效果及安全性的影響，結(jié)果可見(jiàn)，對(duì)照組治療后收縮壓、舒張壓分別為(119.35±13.64)mmHg、(75.36±6.25)mmHg，觀察組治療后收縮壓、舒張壓分別為(110.25±14.60)mmHg、(69.30±5.13)mmHg。觀察組與對(duì)照組相比血壓明顯降低，證實(shí)加用復(fù)合維生素治療后可促進(jìn)發(fā)揮較強(qiáng)的抗壓效果，有利于維持血壓的穩(wěn)定，結(jié)果與周丹等[10]研究報(bào)道基本一致，在其研究中觀察組在加用復(fù)合維生素治療后，收縮壓為(116.1±4.2)mmHg、舒張壓為(81.2±2.6)mmHg。有研究報(bào)道指出，在正常妊娠時(shí)，胎盤(pán)絨毛間隙的血液灌流主要依靠子宮動(dòng)脈，由子宮動(dòng)脈注入到子宮的母體血液進(jìn)行灌注[11]。另有研究資料顯示，在子癇前期的發(fā)病過(guò)程中，絨毛淺著床及血管痙攣的發(fā)生也容易導(dǎo)致胎盤(pán)灌流量顯著降低，最終容易發(fā)展成為全身血管內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛激活甚至是損傷，此時(shí)則容易導(dǎo)致母體多器官發(fā)生不同程度的損傷[12]。對(duì)治療子癇前期婦女的子宮動(dòng)脈血流值水平進(jìn)行檢測(cè)，以用于評(píng)估子宮動(dòng)脈動(dòng)力至關(guān)重要。該結(jié)果顯示，復(fù)合維生素聯(lián)合阿司匹林治療子癇前期可發(fā)揮較強(qiáng)的改善及促進(jìn)子宮動(dòng)脈動(dòng)力的作用。同時(shí)患者的尿蛋白定性值較低、24 h尿蛋白定量值較低，也說(shuō)明復(fù)合維生素的應(yīng)用能夠通過(guò)有效改善血液流動(dòng)的情況，降低血容量，避免纖維蛋白的過(guò)度沉積，但關(guān)于出現(xiàn)此結(jié)果的原因尚未明確。

報(bào)道指出，F(xiàn)lt-1 作為 PIGF 的受體，sFlt-1 是Flt-1 的剪切變構(gòu)體，其作用機(jī)制在于與PIGF 受體相結(jié)合，對(duì)PIGF 的生理功能的發(fā)揮產(chǎn)生突出的影響，并誘發(fā)較為嚴(yán)重的血管生成方面的障礙[13-14]。當(dāng)妊娠早期若出現(xiàn)sFlt-1 水平異常升高時(shí)，則可能出現(xiàn)PIGF 表達(dá)水平降低的情況，此時(shí)，則能夠判斷二者表達(dá)水平的異常對(duì)子癇前期的發(fā)生。另外，鈣的缺乏與子癇前期關(guān)系密切，25-羥基維生素D 的活化形式1,25-二羥基維生素D 對(duì)VEGF 誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞活化及血管的形成過(guò)程產(chǎn)生較為明顯的抑制作用[15-16]。血清中25-羥基維生素D 水平降低同樣能夠引起VEGF 表達(dá)水平的降低，而當(dāng)VEGF 表達(dá)水平降低時(shí)，則能夠認(rèn)為機(jī)體的血管生成屏障功能受到影響，導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生，同樣需要引起臨床工作者足夠的重視。結(jié)合該結(jié)果顯示，對(duì)照組治療后外周血血清PIGF、sFlt-1、25-羥基維生素D分別是(215.65±35.96)μg/L、(2 652.33±520.12)μg/L、(20.22±8.13)ng/mL，觀察組治療后外周血血清PIGF、sFlt-1、25-羥基維生素 D 分別是(365.87±40.21)μg/L、(1 089.32±595.40)μg/L、(24.10±9.22)ng/mL，觀察組治療后與對(duì)照組治療后相比外周血血清PIGF較高、sFlt-1較低、25-羥基維生素D較高，進(jìn)一步證實(shí)復(fù)合維生素的突出效果，與李娟等[17]研究報(bào)道基本一致，在其報(bào)道中子癇前期患者的血清維生素A 和維生素D 均下降，與血清sFlt-1 水平呈負(fù)相關(guān)，子癇前期與對(duì)照組中的sFlt-1 水平相比較高[(592.13±43.91)pg/mL,(2.88±0.21)ng/mL]。觀察組陰道分娩率、新生兒結(jié)局中足月產(chǎn)率分別是53.33%、86.67%，與對(duì)照組相比陰道分娩率較高、新生兒結(jié)局中足月產(chǎn)率較高，可見(jiàn)復(fù)合維生素的應(yīng)用通過(guò)更好地改善胎盤(pán)血供，減少子癇前期對(duì)胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)所造成的不影響，妊娠結(jié)局更好，與吳菊芳等[18]研究報(bào)道基本一致，在其研究中，患者的總體妊娠結(jié)局表現(xiàn)更好。此外，在加用復(fù)合維生素后并不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性較高，綜合應(yīng)用優(yōu)勢(shì)更好。

綜上所述，復(fù)合維生素聯(lián)合阿司匹林治療子癇前期可有效調(diào)節(jié)血壓，改善尿蛋白水平及子宮動(dòng)脈血流指標(biāo)、調(diào)節(jié)血清PIGF、sFlt-1 及25-羥基維生素D 水平，同時(shí)有效改善妊娠結(jié)局，且治療期間無(wú)明顯不良反應(yīng)，安全性較高。