李清，張群峰

南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，湖南衡陽 421001

復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染是一種難治性感染類型，多為腹腔內(nèi)空腔臟器穿孔或破裂后導(dǎo)致感染源侵襲腹腔、腹膜及腹腔內(nèi)臟器，也可因原發(fā)或繼發(fā)性腹膜炎治療失敗引起，嚴(yán)重的感染可導(dǎo)致機(jī)體循環(huán)及代謝紊亂，對患者生命安全造成嚴(yán)重威脅[1]。頭孢他啶阿維巴坦鈉是新型的復(fù)方藥物，有強(qiáng)效的抗菌作用[2]。替加環(huán)素為最新的四環(huán)素類抗生素，可用于難治性感染的治療[3]。兩者均可用于復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜性皮膚與皮膚軟組織感染等疾病的治療，但關(guān)于其聯(lián)合應(yīng)用的研究數(shù)據(jù)較少。故該研究通過前瞻性隨機(jī)對照方法，方便選取2019 年6 月—2021 年6 月入住該院重癥醫(yī)學(xué)科的85 例復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染患者，探討頭孢他啶阿維巴坦鈉聯(lián)合替加環(huán)素治療的效果，旨在為難治性感染的用藥方案選擇提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取入住該院重癥醫(yī)學(xué)科的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染患者85例為研究對象，采用前瞻性、隨機(jī)、開放、單中心臨床研究方案。以簡單隨機(jī)化法將85例患者分為常規(guī)組(42 例)和聯(lián)合組(43 例)。常規(guī)組中男 18 例，女24 例；平均年齡(50.48±7.58)歲；病因：闌尾穿孔/闌尾周圍膿腫13 例、胃/十二指腸穿孔10例、彌漫性/局限性腹膜炎8 例、小腸結(jié)節(jié)穿孔6 例、腹部術(shù)后感染3 例、其他2 例；致病菌：大腸桿菌19例、肺炎克雷伯菌15 例、陰溝腸桿菌10 例、銅綠假單胞菌 8 例、其他 6 例。聯(lián)合組男 20 例，女 23 例；平均年齡(51.02±8.01)歲；病因：闌尾穿孔/闌尾周圍膿腫15 例、胃/十二指腸穿孔9 例、彌漫性/局限性腹膜炎7例、小腸結(jié)節(jié)穿孔5例、腹部術(shù)后感染5例、其他2 例；致病菌：大腸桿菌20 例、肺炎克雷伯菌12 例、陰溝腸桿菌12例、銅綠假單胞菌7例、其他8例。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。具有可比性。該研究開始前已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均入住ICU；②符合美國感染病學(xué)會(huì)和外科感染學(xué)會(huì)對復(fù)雜性腹腔感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③年齡≥18歲。④患者本人及家屬對此項(xiàng)研究均知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對研究所用相關(guān)藥物過敏者；②長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑藥物者；③嚴(yán)重的肝腎功能不全及妊娠期、哺乳期女性患者。

1.2 方法

常規(guī)組以注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉(規(guī)格:2.5 g×瓶，注冊證號(hào)H20190038)2.5 g靜脈滴注，8 h/次。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上應(yīng)用替加環(huán)素(規(guī)格:50 mg，國藥準(zhǔn)字H20123394)首劑量100 mg 靜滴，連續(xù)滴注30~60 min，隨后常規(guī)維持劑量50 mg，12 h/次。兩組均連續(xù)用藥7~14 d，治療期間療效不佳者，根據(jù)藥敏結(jié)果加用相應(yīng)抗菌藥物，并尋找腹部感染灶，積極進(jìn)行沖洗引流、營養(yǎng)支持等措施(該部分?jǐn)?shù)據(jù)不納入最終分析結(jié)果)。

1.3 觀察指標(biāo)

治療期間定期檢測患者血常規(guī)、二便常規(guī)、肝腎功能、CRP、PCT 等指標(biāo)，并進(jìn)行病原學(xué)檢查。療效判定[5]，痊愈：患者癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與病原學(xué)結(jié)果均恢復(fù)正常；顯效：病情有所改善，但上述4 項(xiàng)中仍有1 項(xiàng)未完全恢復(fù)；有效：病情有所改善，但不明顯；無效：用藥72 h 后病情無明顯變化甚至加重。臨床有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100.00%。于治療前、治療3 d 及治療結(jié)束時(shí)抽取患者外周空腹靜脈血5 mL，離心分離血清，保存于-80℃，使用ELISA 檢測外周血CRP、PCT 水平。比較兩組患者外周血CRP、PCT水平恢復(fù)正常時(shí)間、ICU 居住時(shí)間和住院時(shí)間。記錄治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，組間比較進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，理論頻數(shù)＜5 時(shí)采用連續(xù)校正 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床有效率比較

聯(lián)合組的臨床有效率高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床有效率比較[n(%)]Table 1 Comparison of clinical effective rate between two groups of patients [n(%)]

2.2 兩組CRP、PCT水平比較

治療3 d及治療結(jié)束兩組CRP、PCT水平均較治療前降低，且聯(lián)合組治療3 d 時(shí)血清CRP、PCT 水平低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后不同時(shí)間血清CRP、PCT水平比較（）Table 2 Comparison of serum CRP and PCT levels at different times before and after treatment between two groups of patients（）

表2 兩組患者治療前后不同時(shí)間血清CRP、PCT水平比較（）Table 2 Comparison of serum CRP and PCT levels at different times before and after treatment between two groups of patients（）

注：與同組治療前比較, *P＜0.05.與同組治療3 d 比較, #P＜0.05.與常規(guī)組治療3 d比較, △P＜0.05

PCT(ng/L)15.33±3.25(6.24±2.01)*(0.45±0.10)*#14.89±3.50(5.07±2.00)*△(0.42±0.11)*#組別常規(guī)組(n=42)聯(lián)合組(n=43)時(shí)間治療前治療3 d治療結(jié)束治療前治療3 d治療結(jié)束CRP(mg/L)60.35±10.25(38.63±6.20)*(5.02±1.23)*#59.87±11.05(32.01±5.87)*△(4.55±1.02)*#

2.3 外周血 CRP、PCT 水平恢復(fù)正常時(shí)間、ICU 居住時(shí)間及住院時(shí)間比較

聯(lián)合組的外周血CRP、PCT水平恢復(fù)正常時(shí)間、ICU 居住時(shí)間和住院時(shí)間均短于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者外周血CRP、PCT水平恢復(fù)正常時(shí)間、ICU居住時(shí)間及住院時(shí)間比較[（）,d]Table 3 Comparison of peripheral blood CRP and PCT levels returning to normal,ICU stay time and hospital stay time between two groups of patients [（）,d]

表3 兩組患者外周血CRP、PCT水平恢復(fù)正常時(shí)間、ICU居住時(shí)間及住院時(shí)間比較[（）,d]Table 3 Comparison of peripheral blood CRP and PCT levels returning to normal,ICU stay time and hospital stay time between two groups of patients [（）,d]

注：與常規(guī)組比較, *P＜0.05

組別常規(guī)組(n=42)聯(lián)合組(n=43)t值P值16.64±3.34(15.01±3.02)*2.361 0.021 10.22±2.55(7.25±2.42)*5.509＜0.001 10.35±2.45(6.85±2.01)*7.208＜0.001 11.55±3.26(10.05±3.01)*2.205 0.030住院時(shí)間CRP恢復(fù)正常時(shí)間PCT恢復(fù)正常時(shí)間ICU居住時(shí)間

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表4 不良患者反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between two groups of patients [n(%)]

3 討論

復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染以混合細(xì)菌感染為主，病原菌以革蘭陰性菌多見，包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌等[6]。隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，此類型細(xì)菌多可產(chǎn)生超廣譜內(nèi)酰胺酶，有多重耐藥特點(diǎn)，對臨床治療造成了極大困難，目前臨床對于復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的治療以聯(lián)合用藥為主[7]。頭孢他啶阿維巴坦鈉與替加環(huán)素對于ICU 重癥、老年患者、多重耐藥菌等感染類疾病均有良好的效果，但隨著抗菌藥物應(yīng)用時(shí)間的延長，細(xì)菌耐藥性不斷發(fā)展，如何優(yōu)化抗菌藥物的藥效指標(biāo)，延緩細(xì)菌耐藥性的發(fā)展成為臨床醫(yī)生面臨的重要難題。

頭孢他啶阿維巴坦鈉是新型的頭孢菌素酶抑制劑復(fù)合制劑，作為第三代頭孢菌素，頭孢他啶的抗菌譜廣，特別是對綠膿桿菌的殺菌作用強(qiáng)[8]。此外該藥物對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較好，臨床合理使用下耐藥率較低，不良反應(yīng)較少。阿維巴坦鈉是一種可逆的非β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，不易被水解，具有更加廣譜的β-內(nèi)酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果[9-10]。頭孢他啶與阿維巴坦鈉聯(lián)用能恢復(fù)頭孢菌素對革蘭陰性耐藥菌的活性，發(fā)揮強(qiáng)效的抗菌效果，但單純用于ICU 復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的效果難以保證，臨床多聯(lián)合其他抗菌藥物以提高抗菌效果[11]。替加環(huán)素是甘氨酰環(huán)素類抗生素的新類型，其作用機(jī)制與四環(huán)類藥物相同，能與30S 核糖體A 位結(jié)合，阻止氨基酸殘基形成肽鏈，但替加環(huán)素較四環(huán)素的親和力更強(qiáng)，對殺滅/抑制細(xì)菌繁殖有更強(qiáng)的作用[12-13]。該研究結(jié)果中聯(lián)合組的治療有效率為93.02%，高于常規(guī)組的76.19%，治療3 d及治療結(jié)束兩組CRP、PCT水平均較治療前降低，而聯(lián)合組治療3 d 時(shí)血清CRP、PCT 水平低于常規(guī)組，外周血CRP、PCT 水平恢復(fù)正常時(shí)間、ICU 居住時(shí)間和住院時(shí)間短于常規(guī)組；趙有芳等[14]研究中以第三代頭孢菌素與替加環(huán)素聯(lián)合治療血液病患者多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染，結(jié)果觀察組細(xì)菌清除率、臨床總有效率分別為63.00%、85.00%，高于對照組的39.00%、63.00%，且治療7 d 后觀察組發(fā)熱、感染等相關(guān)指標(biāo)好轉(zhuǎn)情況明顯優(yōu)于對照組，與該研究結(jié)果相似，說明對于ICU 復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染，應(yīng)用頭孢他啶阿維巴坦鈉聯(lián)合替加環(huán)素的效果更好，且更利于患者的恢復(fù)。

此外，該研究中常規(guī)組和聯(lián)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.76%、9.30%，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示孢他啶阿維巴坦鈉聯(lián)合替加環(huán)素治療的安全性可，不顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生。藥物研究表明，孢他啶阿維巴坦鈉與替加環(huán)素的不良反應(yīng)輕且較少見，不影響凝血酶的合成，且無相關(guān)凝血機(jī)制障礙發(fā)生，不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)、消化道反應(yīng)、血液學(xué)改變(中性粒細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多)等，均較輕，停藥后可恢復(fù)[15-16]。劉華峰等[17]研究中以替加環(huán)素結(jié)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療多藥耐藥鮑氏不動(dòng)桿菌肺部感染，結(jié)果聯(lián)合組的不良反應(yīng)發(fā)生率為4.90%，與對照組9.80%比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，其研究中頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉雖與孢他啶阿維巴坦鈉為不同藥物，但均屬于第三代頭孢菌素，因此結(jié)果具有參考意義，均可證實(shí)聯(lián)合用藥的安全性可。

綜上所述，頭孢他啶阿維巴坦鈉聯(lián)合替加環(huán)素治療ICU復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染較單用頭孢他啶阿維巴坦鈉的效果更好，可縮短患者的恢復(fù)時(shí)間，且不顯著增加藥物不良反應(yīng)，安全性可，值得臨床推廣應(yīng)用。