陳志英， 李 妍， 谷金玉， 楊 超

(河北省石家莊市婦幼保健院， 河北 石家莊 050000)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus ，HBV)感染仍是我國現(xiàn)階段突出的公共衛(wèi)生問題之一。我國約有9000萬的慢性HBV感染者，來自母嬰傳播途徑的感染占50%以上。且慢性乙型肝炎病毒感染的治療目前仍無有效的手段，所以阻斷病毒的母嬰傳播尤為重要。研究顯示，孕婦血清較高的病毒載量是胎兒發(fā)生HBV感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。因此，現(xiàn)多建議在妊娠中晚期應(yīng)用核苷(酸)類似物如替諾福韋或替比夫定等對(duì)孕婦進(jìn)行抗病毒治療，以降低病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)。替諾福韋用于阻斷HBV母嬰傳播臨床應(yīng)用時(shí)間短，關(guān)于兩種藥物的對(duì)比研究很少，且結(jié)論不盡一致。本研究將進(jìn)一步探討替諾福韋和替比夫定在妊娠中晚期服用對(duì)病毒載量和肝功能的影響，為臨床選擇抗病毒藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料來源:回顧性分析2018年6月至2019年12月在我院就診并分娩的HBV感染孕婦的臨床資料，其中符合本研究標(biāo)準(zhǔn)并且規(guī)范隨訪者249例。納入標(biāo)準(zhǔn):①妊娠合并HBV感染，且孕婦的血清HBsAg和HBeAg雙陽，HBV DNA≥1×106IU/mL；②孕婦年齡21～38歲；③抗病毒藥物應(yīng)用組的開始服藥時(shí)間在孕21周至孕28周之間，分娩即停藥；④此次母嬰阻斷治療前未進(jìn)行抗病毒治療；⑤服藥前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)<4倍的正常上限(upper limit of normal,ULN)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其它病毒感染，如甲肝，丙肝，戊肝，艾滋病等；②有腎病、糖尿病、心腦血管疾病病史； ③ 孕期及產(chǎn)后隨訪資料不全者。

1.2研究方法:收集各孕婦的臨床資料和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，臨床資料包括孕婦的年齡、孕產(chǎn)次等基礎(chǔ)資料以及是否服用抗病毒藥物、抗病毒藥物服用的開始以及停藥時(shí)間等，實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)包括血清HBsAg、HBeAg、HBV DNA以及ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST))等指標(biāo)結(jié)果。篩選符合本研究標(biāo)準(zhǔn)的孕婦資料，按是否服用抗病毒藥物及藥物的不同將其分為三組。A組口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(韋瑞德)300mg/次，B組口服替比夫定(諾華制藥有限公司)600mg/次，均1次/d，分娩即停藥。A組初始服藥孕周(23.4±2.3)周，持續(xù)服藥時(shí)間(15.2±4.3)周，B組初始服藥孕周(23.9±2.7)周，持續(xù)服藥時(shí)間(15.3±2.4)周。三組新生兒均于出生24h內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白(華蘭生物工程股份有限公司)100IU,,并于出生24h內(nèi)、1月齡、6月齡注射重組乙型肝炎疫苗(華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司)20g。各組孕婦均于產(chǎn)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月進(jìn)行肝功能指標(biāo)監(jiān)測。本研究將對(duì)如下數(shù)據(jù)進(jìn)行分析：各組孕婦治療前和分娩前的血清HBV DNA狀態(tài)；比較三組孕婦在孕期和產(chǎn)后肝功能變化情況；各組新生兒的母嬰阻斷結(jié)局。

1.3檢測方法:孕婦血清HBV DNA采用西安天隆PCR儀進(jìn)行檢測，檢測下限100IU/mL。乙型肝炎標(biāo)志物定量測定采用雅培i2000微粒子化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑購自雅培公司。血清生化指標(biāo)ALT、AST檢測采用雅培C16000全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測，試劑購自中生北控生物工程有限公司，ALT參考區(qū)間為0～40U/L。

2 結(jié) 果

2.1孕婦一般資料比較:各組孕婦的年齡、孕次、產(chǎn)次、開始服藥孕周、服藥時(shí)間等基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 孕婦的一般資料比較

組別例數(shù)孕次1次 2次 3次及以上產(chǎn)次0次 1次 2次及以上A組12324(19.5)47(38.2)52(42.3)36(29.3)78(63.4)9(7.3)B組8520(23.5)25(29.4)40(47.1)35(41.2)48(56.5)2(2.4)C組419(22.0)11(26.8)21(51.2)12(29.3)27(65.9)2(4.9)χ22.8045.315P0.5910.256

2.2治療前的血清HBV DNA狀態(tài):治療前，三組孕婦血清HBV DNA均大于1×106IU/mL，以HBV DNA≥1×108IU/mL為主，且三組在HBV DNA≥1×108IU/mL和≥1×106IU/mL &<1×108IU/mL兩區(qū)間的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組孕婦治療前的血清HBV DNA狀態(tài)比較n(%)

2.3分娩前的血清HBV DNA狀態(tài):分娩前，三組的總體HBV DNA水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(H =109.006，P<0.001)。兩兩比較，A組和C組HBV DNA水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),B組和C組HBV DNA水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。A組和B組分別有98.4%(121/123)和97.6%(83/85)的孕婦HBV DNA水平降至1×106IU/mL以下。分娩前A組和B組的血清HBV DNA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 三組孕婦分娩前的血清HBV DNA狀態(tài)比較n(%)

2.4妊娠期肝功能指標(biāo)的變化:各組孕婦抗病毒治療前血清ALT、AST水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)兩種不同抗病毒藥物治療后，A組和B組孕婦血清ALT、AST水平均較治療前顯著降低，且低于分娩前的C組(P<0.05),分娩前A組與B組的ALT、AST水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 妊娠期肝功能變化[M(P25，P75)]

2.5產(chǎn)后肝功能異常發(fā)生情況:A組、B組和C組ALT升高的比例分別為40.7%(50/123)、40.0%(34/85)、36.6%(15/41),三組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.215，P>0.05)。A組、B組、C組的產(chǎn)后ALT升高分別有88.0%(44/50)、85.3%(29/34)、73.3%(11/15)發(fā)生在產(chǎn)后1個(gè)月，三組比較無顯著性差異(χ2=1.939，P>0.05)。三組產(chǎn)后ALT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組、B組和C組ALT最高分別升至6.1ULN、7.1ULN、4.3ULN，三組均未出現(xiàn)ALT大于10ULN者，見表5。

表5 產(chǎn)后肝功能異常發(fā)生情況n(%)

2.6HBV母嬰阻斷結(jié)局:新生兒隨訪至7月齡，服用抗病毒藥物的A組和B組均未發(fā)現(xiàn)HBsAg和HBV DNA陽性，母嬰阻斷率成功率100%。而對(duì)照組有1例HBsAg和HBV DNA陽性，阻斷成功率為97.6%。

3 討 論

我國是乙型肝炎病毒的中度流行區(qū)國家。每年約有100萬慢性HBV攜帶女性需要懷孕生育，其中HBeAg陽性孕婦約26萬例[2]。母嬰傳播是乙型肝炎病毒的主要傳播方式，既往許多研究已證實(shí)，HBV DNA高載量是母嬰傳播的高危因素。我國2017年發(fā)布的《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》 以及2018年發(fā)布的《感染乙型肝炎病毒的育齡女性臨床管理共識(shí)》均推薦，，對(duì)于HBV DNA大于1×106IU/mL的高病毒載量孕婦，在妊娠中晚期可應(yīng)用替諾福韋或替比夫定進(jìn)行治療。

替諾福韋和替比夫定為核苷(酸)類似物，是目前治療慢性乙型肝炎的妊娠B類藥物。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于HBV DNA≥1×106IU/mL、ALT<4ULN的乙型肝炎HBsAg和HBeAg雙陽孕婦，應(yīng)用替諾福韋或替比夫定進(jìn)行抗病毒藥物治療15周左右，分娩前的HBV DNA水平顯著降低，然而未發(fā)現(xiàn)兩種抗病毒藥物在降低病毒載量方面的差異。此結(jié)果提示兩種抗病毒藥物均通過各自的途徑有效抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，降低HBV DNA水平。既往有研究發(fā)現(xiàn)，替諾福韋對(duì)HBV復(fù)制的抑制作用強(qiáng)于替比夫定[3]。本研究結(jié)果有所不同，可能與藥物治療時(shí)長、樣本量的選擇以及統(tǒng)計(jì)方式的選擇等因素有關(guān)，還需要有多中心、大樣本量的前瞻性研究來證實(shí)。以往研究顯示，在孕中晚期應(yīng)用抗病毒藥物進(jìn)行治療，可顯著提高HBV母嬰阻斷率，并且具有良好的安全性[4,5]。本研究中，嬰兒隨訪至7月齡，兩抗病毒治療組均未發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，母嬰阻斷成功率為100%，未服用抗病毒藥物組母嬰阻斷成功率為97.6%。研究顯示兩種藥物進(jìn)行母嬰阻斷的有效性相當(dāng)，與Zeng J等的研究[6]一致。

大部分慢性HBV攜帶育齡期女性都處于免疫耐受期，即HBV DNA高載量和ALT處于正常參考區(qū)間。但是妊娠期由于激素水平的變化，肝血流相對(duì)減少和肝臟負(fù)擔(dān)加重，慢性HBV感染女性可出現(xiàn)妊娠期肝炎發(fā)作[7]。本研究入選對(duì)象為ALT升高小于4ULN的孕婦，分娩前，未服用抗病毒藥物組的ALT和AST水平明顯高于服藥的兩組，表明服用兩種抗病毒藥物進(jìn)行治療后，HBV DNA降低的同時(shí)，兩組孕婦肝功能可明顯改善。并且本研究顯示，口服替諾福韋和口服替比夫定在分娩前ALT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種藥物在恢復(fù)孕婦肝功能上無明顯差異。對(duì)于產(chǎn)后的肝炎發(fā)作，可能原因?yàn)椋焉锲趦?nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的改變引起免疫功能受抑制，而產(chǎn)后雌激素水平迅速下降，免疫功能恢復(fù)，誘導(dǎo)了HBV的免疫清除，并且分娩時(shí)的出血、勞累等加重了肝臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致了肝臟疾病的加重[8]。既往研究報(bào)道，包括孕期肝功正常和異常的高病毒載量的HBV攜帶孕婦，其產(chǎn)后肝功能異常發(fā)生率在25.49%～88.0%之間[9]。本研究中，服用替諾福韋組產(chǎn)后肝功能異常發(fā)生率40.7%，服用替比夫定組產(chǎn)后肝功能異常發(fā)生率40.0%，未服用抗病毒藥物組肝功能異常發(fā)生率為36.6%。三組分別有88.0%、85.3%、73.3%肝功能異常發(fā)生在產(chǎn)后1個(gè)月，并且三組的肝功能異常均在產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生，輕度者產(chǎn)后6月內(nèi)可自行恢復(fù)，中度升高者經(jīng)保肝治療后也可在產(chǎn)后6月內(nèi)恢復(fù)正常。本研究中，服用替諾福韋或者替比夫定或者不服用抗病毒藥物，在產(chǎn)后ALT升高的程度無明顯差異，提示孕期服用抗病毒藥物不增加產(chǎn)后肝炎發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。但是無論是否服用抗病毒藥物，均應(yīng)完善產(chǎn)后醫(yī)療照顧內(nèi)容，密切檢測產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)的肝功能，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)采取措施，以免延誤治療。

綜上所述，替諾福韋和替比夫定兩種抗病毒藥物于孕中晚期應(yīng)用均可有效降低乙型肝炎病毒載量，提高母嬰阻斷率，并且明顯緩解孕期肝功能異常的發(fā)生。但是產(chǎn)后停藥后，需規(guī)范肝功能的監(jiān)測，建議產(chǎn)后三個(gè)月內(nèi)應(yīng)每月檢測肝功能，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)治療，避免產(chǎn)后重度肝炎的發(fā)生。