吳云虹， 周 輝， 陳 薇， 林雅明

(海南省三亞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 海南 三亞 572000)

對(duì)于急性腦梗死患者而言，發(fā)病4.5h內(nèi)予以重組組織纖溶酶原激活劑(Recombinant tissue plasminogen activater，rt-PA)靜脈溶栓，是當(dāng)前唯一被批準(zhǔn)的有效治療方案，但rt-PA存在治療窗窄、后期出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)高等弊端，且患者靜脈溶栓治療成功率普遍不足50%，因此，如何提高靜脈溶栓治療效果，一直是急性腦梗死治療的重點(diǎn)關(guān)注方向[1]。在急性腦梗死的治療中，丁苯酞可通過提高缺血區(qū)域灌注、保護(hù)線粒體功能等機(jī)制，達(dá)到減少自由基生成、延緩神經(jīng)細(xì)胞凋亡的目的，且以靜脈滴注序貫口服的療法不僅能夠有效穩(wěn)定病情，還可充分保證患者依從性[2]。為明確丁苯酞序貫聯(lián)合靜脈溶栓治療急性腦梗死的效果，本研究重點(diǎn)選取小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)、膜聯(lián)蛋白A2(Annexin A2)、同型半胱氨酸(Hcy)三項(xiàng)指標(biāo)，其中，sdLDL-C與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂密切相關(guān)，Annexin A2是rt-PA的重要受體，而Hcy早已被證實(shí)與心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)病變密切相關(guān)[3,4]，故上述指標(biāo)的選擇有助于進(jìn)一步明確聯(lián)合方案的可能機(jī)制。為分析丁苯酞序貫聯(lián)合靜脈溶栓對(duì)急性腦梗死患者sdLDL-C、Annexin A2、Hcy的影響，本研究選取148例急性腦梗死患者進(jìn)行了臨床研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：于本院2016年6月至2021年6月收治的急性腦梗死患者中進(jìn)行篩選，選取標(biāo)準(zhǔn)：符合中華神經(jīng)學(xué)會(huì)制定的急性缺血性腦梗死臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①急性起??；②存在全面或局灶性神經(jīng)功能缺損證據(jù)；③臨床癥狀及體征持續(xù)數(shù)小時(shí)；④頭顱影像學(xué)檢查可見梗死灶；符合rt-PA靜脈溶栓適應(yīng)證：①發(fā)病至入院時(shí)間≤4.5h；②非后循環(huán)型腦干梗死；③無凝血功能異?；虺鲅獌A向；首次發(fā)??；對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并顱內(nèi)出血性病變；②合并顱腦損傷或既往有顱腦手術(shù)史；③合并肝腎功能不全或心、肺重大疾病；④合并惡性腫瘤；⑤合并H型高血壓。共選取符合條件的患者148例，使用簡(jiǎn)單隨機(jī)法將其分別納入丁苯酞組、對(duì)照組，各74例。兩組患者年齡、性別、病程、基礎(chǔ)疾病比較，未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，組間資料均衡可比，見表1。該研究已征得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 丁苯酞組與對(duì)照組患者一般臨床資料比較

1.2治療方案：丁苯酞組、對(duì)照組患者均接受急性缺血性腦梗死常規(guī)綜合治療，包括調(diào)節(jié)血糖、給予他汀類藥物、控制血壓等，入院后24h復(fù)查頭顱CT未見出血證據(jù)即給予抗血小板治療。同時(shí)，患者入院后即接受急診靜脈溶栓治療：注射用阿替普酶(商品名愛通立，注冊(cè)證號(hào)S20020034，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，規(guī)格50mg)0.9mg/kg靜脈注射(最大劑量不超過90mg)，靜脈注射總劑量的10%，剩余90%以微量泵泵入，1h內(nèi)泵注完畢。在常規(guī)綜合治療及靜脈溶栓的基礎(chǔ)上，丁苯酞組患者加用丁苯酞序貫治療：靜脈溶栓結(jié)束后，予丁苯酞氯化鈉注射液(國藥準(zhǔn)字H20100041，石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格100mL)靜脈滴注，每日2次，每次25mg，持續(xù)2周，而后行口服藥序貫治療。丁苯酞靜脈給藥結(jié)束次日，序貫給予丁苯酞軟膠囊(國藥準(zhǔn)字H20050299，石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格0.1g)口服，每日3次，每次0.2g，持續(xù)8周。

1.3觀察指標(biāo)：分別于治療前、治療4周后，抽取兩組患者空腹肘靜脈血3mL，使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定其血清sdLDL-C水平，使用酶法測(cè)定血清Annexin A2水平，使用全自動(dòng)生活分析儀測(cè)定血清Hcy水平。同時(shí)，分別于治療前、治療12周后，評(píng)價(jià)兩組患者美國國立衛(wèi)生院(NIHSS)神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分量表、Barthel指數(shù)(BI)變化，從而評(píng)估患者預(yù)后，其中，NIHSS量表包括上下肢運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平等共11項(xiàng)內(nèi)容，量表總分0～42分，得分越高則神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重[6]；BI指數(shù)總分0～100分，得分越高則日常生活能力越佳。此外，記錄丁苯酞組、對(duì)照組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，對(duì)比兩種治療方案的安全性。

2 結(jié) 果

2.1血清sdLDL-C、Annexin A2、Hcy水平變化：治療前，兩組sdLDL-C、Annexin A2、Hcy比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，兩組患者血清sdLDL-C、Hcy均較治療前下降，Annexin A2均較治療前升高；丁苯酞組治療4周后血清sdLDL-C、Hcy及Annexin A2變化幅度高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 丁苯酞組與對(duì)照組患者治療前后血清sdLDL-C Annexin A2 Hcy變化比較

2.2NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)變化：治療前，兩組NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后，兩組患者NIHSS評(píng)分均較治療前下降，BI指數(shù)均較治療前升高；丁苯酞組治療12周后NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)變化幅度大于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 丁苯酞組與對(duì)照組患者治療前后NIHSS評(píng)分 BI指數(shù)變化比較(分，

2.3不良反應(yīng)發(fā)生情況：丁苯酞組、對(duì)照組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9.46%、10.81%，組間比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表4。

表4 丁苯酞組與對(duì)照組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較n(%)

3 討 論

急性腦梗死具有致殘率、致死率高的特點(diǎn)，流行病學(xué)調(diào)查顯示，約有75%以上的急性腦梗死患者為缺血性梗死，而對(duì)于就診時(shí)仍處于溶栓時(shí)間窗內(nèi)的患者而言，盡早開展靜脈溶栓以恢復(fù)缺血區(qū)域灌注，是縮小梗死面積、延緩神經(jīng)功能損傷的重要手段[7]。

阿替普酶屬二代溶栓藥物，可通過激活血液纖溶系統(tǒng)發(fā)揮溶栓作用，其機(jī)制為：通過賴氨酸殘基結(jié)合纖維蛋白，水解血栓內(nèi)纖維蛋白，從而溶解阻塞血管的血管[8]。隨著血栓的溶解，患者堵塞血管再度開放、缺血區(qū)血流逐漸恢復(fù)，腦組織缺血、缺氧狀態(tài)得以有效改善，故對(duì)照組患者治療后NIHSS評(píng)分較治療前下降，且BI指數(shù)較治療前升高，意味著綜合治療及靜脈溶栓對(duì)于改善患者神經(jīng)功能、促進(jìn)生活能力恢復(fù)有著積極意義。

然而，單純應(yīng)用阿替普酶的擴(kuò)血管作用有限，故目前臨床一直致力于尋找提高靜脈溶栓治療效果的新型方案。作為一種抗缺血藥物，丁苯酞不僅能夠有效擴(kuò)張血管、改善血液循環(huán)，還可抑制磷脂酶、減少血栓素產(chǎn)生，對(duì)于抑制血栓形成、降低再栓塞風(fēng)險(xiǎn)亦有著重要作用[9]。本研究丁苯酞組在靜脈溶栓的基礎(chǔ)上加用丁苯酞序貫治療，治療4周后，患者sdLDL-C、Hcy較對(duì)照組下降更為明顯，且Annexin A2升高更顯著，其中，sdLDL-C被認(rèn)為與急性腦梗死患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與破裂有關(guān)，且sdLDL-C水平的升高伴隨著粥樣硬化斑塊形成的增多與血管壁粘附能力的升高[10]；更低的Hcy水平往往伴隨著急性腦梗死患者病情的好轉(zhuǎn)與預(yù)后質(zhì)量的提升。此外，作為t-PA與纖溶酶原的共受體，Annexin A2的升高則伴隨著阿替普酶溶栓效率的提升，以及梗死面積的縮小、出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的下降[11]。得益于上述變化，丁苯酞組治療12周后NIHSS評(píng)分較對(duì)照組降低更明顯且BI指數(shù)更高，說明丁苯酞序貫聯(lián)合靜脈溶栓能夠進(jìn)一步改善急性腦梗死患者近期預(yù)后，并以神經(jīng)功能的恢復(fù)與日常生活能力的提高為主要表現(xiàn)，其優(yōu)勢(shì)在于：丁苯酞的應(yīng)用一方面能夠減輕腦組織缺氧后炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)與修復(fù)，另一方面還可改善缺血區(qū)域微循環(huán)狀態(tài)、促進(jìn)缺血區(qū)域血管重新生成，有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)[12]。同時(shí)，相較于單純丁苯酞靜脈注射或口服而言，丁苯酞序貫給藥方案前期可通過靜脈給藥迅速改善病情，后期則通過口服給藥保證患者依從性、降低長(zhǎng)期住院所致經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對(duì)于確保治療效果、優(yōu)化治療經(jīng)濟(jì)性有益，且聯(lián)合丁苯酞序貫治療方案并未使患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升，進(jìn)一步印證了這一方案良好的安全性?；诖舜窝芯拷Y(jié)果可以認(rèn)為，臨床實(shí)踐中將丁苯酞序貫療法應(yīng)用于急性腦梗死患者的救治，能夠取得更為理想的治療效果，且有利于患者預(yù)后質(zhì)量的提高，可嘗試進(jìn)一步擴(kuò)大使用樣本量及使用人群，為該方案的推廣應(yīng)用夯實(shí)更為豐富的臨床客觀數(shù)據(jù)。

此次研究的局限性在于隨訪時(shí)間有限，未能明確丁苯酞序貫聯(lián)合靜脈溶栓對(duì)急性腦梗死患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，將在日后通過延長(zhǎng)隨訪時(shí)間加以關(guān)注?？傮w而言，在靜脈溶栓的基礎(chǔ)上給予丁苯酞序貫治療，不僅能夠調(diào)節(jié)急性腦梗死患者sdLDL-C、Annexin A2、Hcy水平，還可通過促進(jìn)神經(jīng)功能及生活能力恢復(fù)從而改善患者預(yù)后質(zhì)量，且安全性良好，值得臨床廣泛推廣應(yīng)用。