辛影?孫茹茹?張蕊

摘? 要：目的? 探究小細(xì)胞肺癌患者實(shí)施安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療的臨床效果。方法? 選擇2019年7月～2021年7月吉林省腫瘤醫(yī)院收治的小細(xì)胞肺癌患者84例，通過抽簽法將患者分為對(duì)照組與觀察組，每組42例。對(duì)照組患者實(shí)施伊立替康治療，觀察組患者實(shí)施安羅替尼聯(lián)合伊立替康治療，比較兩組患者臨床指標(biāo)、臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果? 觀察組患者神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白（CYFRA21-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等臨床指標(biāo)變化較于對(duì)照組更加趨近于正常值范圍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者厭食乏力、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、血小板減少、粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 小細(xì)胞肺癌患者實(shí)施安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療效果確切，可顯著改善患者臨床指標(biāo)水平、提高臨床治療效果、降低不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較好，選擇優(yōu)越性較高。

關(guān)鍵詞：小細(xì)胞肺癌;安羅替尼;伊立替康;二線治療;炎癥因子;不良反應(yīng)

中圖分類號(hào)：R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-8011（2022）-13-00-03

小細(xì)胞肺癌是源于腺體或支氣管黏膜的高度惡性腫瘤，其發(fā)病率占據(jù)男性惡性腫瘤首位，女性患者發(fā)病率僅次于乳腺癌[1-2]。目前，臨床對(duì)于小細(xì)胞肺癌發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，僅能確定其發(fā)病主要病因，為致癌物誘導(dǎo)患者肺部上皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷， 致使支氣管黏膜等生長(zhǎng)分化[3-4]。目前，臨床上針對(duì)該病的一線治療方案主要采取放射聯(lián)合化學(xué)治療，雖多數(shù)患者首次治療后效果較為顯著，但后期也容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，故針對(duì)復(fù)發(fā)性的小細(xì)胞肺癌患者實(shí)施二線藥物治療較為關(guān)鍵[5]。我國(guó)二線治療方案中藥物大多選擇伊立替康、紫杉醇等藥物，但其因藥物作用容易損傷患者胃腸、肝腎等功能，同時(shí)帶來乏力、嘔吐等不良反應(yīng)[6]。而安羅替尼作為我國(guó)自主研發(fā)的新型口服抑制劑，具有較高的抑制腫瘤生長(zhǎng)等作用。本研究選擇2019年7月～2021年7月來吉林省腫瘤醫(yī)院就診且符合標(biāo)準(zhǔn)的84例小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象，現(xiàn)就治療效果報(bào)告如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2019年7月～2021年7月吉林省腫瘤醫(yī)院收治的小細(xì)胞肺癌患者84例，通過抽簽法將患者分為對(duì)照組與觀察組，每組42例。對(duì)照組患者，男28例，女14例;年齡56～78歲，平均年齡（62.64±4.36）歲;疾病類型：中間細(xì)胞型13例、燕麥細(xì)胞型14例、復(fù)合燕麥細(xì)胞型6例、神經(jīng)內(nèi)分泌型9例。觀察組患者，男27例，女15例;年齡55～79歲，平均年齡（62.65±4.35）歲;疾病類型：中間細(xì)胞型12例、燕麥細(xì)胞型11例、復(fù)合燕麥細(xì)胞型8例、神經(jīng)內(nèi)分泌型11例，兩組患者年齡、性別、疾病類型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有患者及家屬治療前均已獲悉本次治療方案以及治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)等，且均已經(jīng)同意本次研究，并簽署知情同意書。本研究通過吉林省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2? 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)檢查等確診為小細(xì)胞肺癌，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)一線治療失敗后患者，且一線治療未使用安羅替尼及伊立替康藥物進(jìn)行干預(yù)治療，距離一線末次治療時(shí)間<90 d;②胸部CT掃描至少存在一個(gè)可測(cè)量病灶（CT掃描長(zhǎng)頸≥10 mm;③預(yù)估生存期>3個(gè)月，且接受過化學(xué)治療、無安羅替尼及伊立替康藥品過敏或禁忌證者;④心肝腎等其他器官功能正常，精神系統(tǒng)、認(rèn)知功能、溝通能力正常，無傳染病者。⑤18歲<年齡<80歲且臨床及隨訪資料完整者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)顯示患者腫瘤直徑過大，已開始侵犯大血管或與大血管界限模糊者;②接受本次治療研究前接受過外科手術(shù)或存在創(chuàng)傷性損傷、動(dòng)靜脈血栓等不良事件。③需要借助醫(yī)學(xué)手段幫助完成胸腔積液、心包積液引流等;④合并凝血功能障礙、出血傾向、咯血病史或癌癥細(xì)胞擴(kuò)散至全身者;⑤一線治療后依舊存在不良反應(yīng)現(xiàn)象者（脫發(fā)、虛弱無力及疾病正常臨床癥狀者除外）。

1.3? 方法

1.3.1? 對(duì)照組

對(duì)照組患者實(shí)施伊立替康治療，執(zhí)行藥物治療前對(duì)患者實(shí)施止吐及胃腸黏膜常規(guī)保護(hù)后給予伊立替康（生產(chǎn)企業(yè)：四川匯宇制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213206，規(guī)格：

5 mL：100 mg按C33H38N4O6·HCl·3H2O計(jì)）治療，第1天和第8天靜脈滴注60 mg/m2。21 d為一個(gè)治療周期，42 d可進(jìn)行效果評(píng)價(jià)。檢查工具可采用血常規(guī)、生化、胸部CT等實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)完成檢測(cè)，共計(jì)劃治療6個(gè)周期后綜合評(píng)估患者具體情況。

1.3.2? 觀察組

觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上實(shí)施安羅替尼治療，治療流程如下：患者每日口服安羅替尼（生產(chǎn)企業(yè)：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12 mg按C23H22FN3O3計(jì)），1次/d，12 mg/次，以溫水送服，連續(xù)服用2周后，停藥1周。初始服藥時(shí)患者如出現(xiàn)不良反應(yīng)（乏力、貧血、血小板及粒細(xì)胞下降等）情況，可結(jié)合患者實(shí)際情況降低每日服用劑量，保障患者所服用藥量，延長(zhǎng)治療時(shí)間。治療后期及檢查手段等流程均與對(duì)照組患者相同。

1.4? 觀察指標(biāo)

臨床指標(biāo)：神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）正常值范圍0～15 μg/L;癌胚抗原（CEA）正常值范圍0～2.5 ng/mL（非吸煙患者），0～5 ng/mL（吸煙者），當(dāng)CEA>100 ng/mL時(shí)表示風(fēng)險(xiǎn)較高;細(xì)胞角蛋白（CYFRA21-1）正常值范圍0～3.3 ng/mL;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）正常值范圍0～284.4 pg/mL，當(dāng)>426.6 pg/mL時(shí)屬高風(fēng)險(xiǎn)情況。

臨床療效：完全緩解（CR）代表腫瘤完全消失，維持超過1個(gè)月時(shí)間無任何病灶新發(fā);部分緩解（PR）為1個(gè)月時(shí)間內(nèi)腫瘤最大直徑減少30%;穩(wěn)定（SD）為腫瘤最大直徑減少<PR與腫瘤最大直徑增加<PD;進(jìn)展（PD）為腫瘤直徑增加≥20%;客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%;疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

不良反應(yīng)：詳細(xì)記錄兩組患者出現(xiàn)厭食乏力、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、血小板減少、粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（x±s）表示，行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 兩組患者臨床指標(biāo)變化比較

觀察組患者NSE、CEA、CYFRA21-1、VEGF等臨床指標(biāo)變化較于對(duì)照組更加趨近于正常值范圍值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者ORR、DCR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組患者厭食、乏力、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、血小板減少、粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3? 討論

小細(xì)胞肺癌較于其他肺部惡性腫瘤病癥來說，惡性程度更高、侵襲性更強(qiáng)、生長(zhǎng)速度更快，若不及時(shí)采取有效治療措施，大部分患者從確診到死亡預(yù)估時(shí)間將不會(huì)超過6個(gè)月，該病治愈率較為低下[8]。誘發(fā)小細(xì)胞肺癌的基本病因?yàn)槲鼰?、環(huán)境污染、電離輻射、遺傳和免疫系統(tǒng)因素等。以光學(xué)顯微鏡下細(xì)胞形態(tài)及組織類型進(jìn)行疾病分型，可將其規(guī)劃為中間型、燕麥細(xì)胞型、復(fù)合燕麥細(xì)胞型等，其臨床表現(xiàn)與腫瘤所在部位、大小、類型等并無直接關(guān)系。小細(xì)胞肺癌臨床表現(xiàn)為刺激性干咳、伴有痰液，活動(dòng)后、晚間等經(jīng)常出現(xiàn)胸悶、氣促、呼吸不均、胸部鈍痛等癥狀，其中以中心型和周圍型呼吸道癥狀更具明顯特異性[9]。雖然小細(xì)胞肺癌對(duì)于放療和化療等治療手段具備高度敏感，但由于該病特點(diǎn)導(dǎo)致大部分患者后期均會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，甚至高達(dá)99%的患者最終都會(huì)呈全身擴(kuò)散的趨向[10]。因此，對(duì)于一線手術(shù)、放療化療等治療效果不佳者積極開展二線治療是延長(zhǎng)患者生存周期的關(guān)鍵。既往二線治療大多使用伊立替康等藥物治療，但單獨(dú)使用無論從治療效果還是安全性來說均無法滿足臨床治療需求[11]。而安羅替尼為新型小分子抑制劑，現(xiàn)已被廣泛投入于甲狀腺等多種實(shí)體瘤臨床治療中。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者NSE、CEA、CYFRA21-1、VEGF等臨床指標(biāo)變化較于對(duì)照組更加趨近于正常值范圍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;ORR、DCR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者厭食乏力、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、血小板減少、粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與呂藝華等的《安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療小細(xì)胞肺癌的臨床療效及安全性》中研究組DCR治愈率36（87.80%）顯著高于對(duì)照組28（68.29%）的研究結(jié)果相一致[12]。伊立替康中主要成分提取于喜樹植物，也為抗腫瘤生物堿喜樹堿的水溶性衍生物，借助干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶1β酶可加速癌細(xì)胞死亡。同時(shí)，還可以干擾癌細(xì)胞復(fù)制鏈，終止其DNA的復(fù)制和RNA的無限合成，從而達(dá)到細(xì)胞異化生長(zhǎng)和殺死癌細(xì)胞的目的[13]。安羅替尼是我國(guó)新型自主研發(fā)的一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑，其藥效發(fā)揮途徑為借助肝細(xì)胞色素P450和3A5/4，而后發(fā)生轉(zhuǎn)化，較于其他同品類藥物來說患者出現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率較低[14]。其作用機(jī)制為抑制患者VEGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板衍生因子等輔助癌細(xì)胞生長(zhǎng)擴(kuò)散的物質(zhì)以及原癌基因等多個(gè)靶點(diǎn)，同時(shí)切斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)供給，明顯降低腫瘤細(xì)胞株的復(fù)制和增殖[15]。因此，說明安羅替尼具有阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)和抑制腫瘤血管生成的雙重作用。而NSE是一種糖酵解酶，在小細(xì)胞肺癌中含量極高，可能為正常肺部細(xì)胞的3～35倍，與CYFRA21-1均是人類目前公認(rèn)的肺癌標(biāo)志物[16-18]。CEA為人類胚胎抗原決定簇的酸性蛋白，是最為常用監(jiān)測(cè)治療效果的腫瘤標(biāo)志物，同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)VEGF與腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展存在直接關(guān)聯(lián)[19-21]。本文研究數(shù)據(jù)比較發(fā)現(xiàn)，上述的臨床指標(biāo)均發(fā)生顯著降低，說明了安羅替尼聯(lián)合伊立替康的治療效果。

綜上所述，針對(duì)小細(xì)胞肺癌患者實(shí)施兩種治療方式的比較之下，安羅替尼聯(lián)合伊立替康二線治療效果更加理想，可顯著降低患者機(jī)體炎癥因子水平、提高治療效果，緩解患者出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，可作為小細(xì)胞肺癌患者臨床治療的參考方案。由于本研究選取樣本數(shù)量有限，還存在一定局限性和偶然性，尚需要增加樣本量再次實(shí)施研究。

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