王惠媚 陳莞春 劉國珍 鄭漢能 梁顯東

廣東省東莞市厚街醫(yī)院超聲科 (廣東 東莞 523059)

卵圓孔是胎兒期左右心房間的一個必需的生命通道，出生后隨著肺循環(huán)建立，而使卵圓孔閉合。卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)存在約10%～35%成年人中[1-2]，尤其在年輕隱源性腦卒中(cryptogenic stroke，cs)患者中發(fā)病率更高[3]，近年來研究發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉引起右向左分流(Right to left shunt，RLS)與隱源性缺血性腦卒中、偏頭痛、暈厥和其他相關(guān)疾病的發(fā)病率密切相關(guān)[4-5]。目前診斷PFO-RLS超聲檢查方法主要是經(jīng)胸超聲心動圖右心聲學(xué)造影(Contrast transthoracic echocardiography，cTTE)、經(jīng)食管超聲心動圖右心聲學(xué)造影(Contrast transesophageal echocardiography，cTEE)和對比增強經(jīng)顱多普勒超聲(Contrasttranscranial Doppler，cTCD)[6]，這3種檢查方法檢測PFO-RLS方面存在差異，cTEE被認(rèn)為診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但TEE是一種半侵入性檢查，患者較為痛苦，且費用較高，因此不適用于PFO-RLS的篩查，國內(nèi)外學(xué)者一直致力于研究這3種檢查手段的敏感性與特異性，尋找哪種方法更適宜作為PFO檢查的有效方式。本研究通過對cTCD、cTTE與cTEE的比較，探討其檢測PFO-RLS的有效性、準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2019年10月至2021年2月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的首次腦缺血事件(急性腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作)的患者133例，其中男93例，女40例，年齡14～80歲，平均年齡49.7±11歲，年齡中位數(shù)50歲。所有患者同時行經(jīng)胸和經(jīng)食管超聲心動圖右心聲學(xué)造影檢查后，均行對比增強經(jīng)顱多普勒超聲檢查，具有完整病歷資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：能配合完成Valsalva動作，即深吸氣后，關(guān)閉聲門，再用力做呼氣動作，以增加胸腔壓力；能同時完成3項檢查，配合完成本研究各項相關(guān)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：不能耐受TEE患者，經(jīng)顱多普勒無顳葉窗的患者；發(fā)現(xiàn)心房顫動或瓣膜性心臟病患者；患者具有小動脈粥樣硬化高危因素，如糖尿病、高血壓等；頸動脈、腦動脈粥樣硬化患者其斑塊的位置與MRI腦梗死位置、范圍一致。心內(nèi)膜炎、心房粘液瘤、心內(nèi)血栓或房間隔缺損患者。本研究通過我院倫理委員會的審核批準(zhǔn)，檢查前均獲得患者及其家屬同意，并簽署知情同意書。

1.2 設(shè)備和檢查方法

1.2.1 cTTE檢查 (1)儀器：應(yīng)用PHILIPS EPIQ 7C彩色超聲診斷儀，探頭S5-1，頻率1.0MHZ-5.0MHZ。(2)操作方法：患者取左側(cè)臥位，進行常規(guī)經(jīng)胸超聲心動圖，觀察左心室長軸切面，四腔心切面，大動脈短軸切面，劍突下雙心房切面，觀察心臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)與心功能，最后特別注意觀察左右心間有沒有過隔血流信號，房間隔有沒有裂隙，有沒有異常分流。然后重點觀察四腔心切面，將激活的生理鹽水造影劑快速推注入患者肘靜脈，存儲動態(tài)圖像，分別在靜息狀態(tài)下和在valsalva動作下進行觀察。(3)RLS陽性結(jié)果的判斷與分級量化：如果在右心房完全混濁后3～5個心動周期內(nèi)，左心房或左心室內(nèi)可見強反射微氣泡信號，則認(rèn)為該試驗陽性，存在RLS。間隔5min可重復(fù)上述操作直至滿意為止，至少操作2次，最終結(jié)果以半定量劃分等級最高的一次為準(zhǔn)。根據(jù)微氣泡數(shù)量將PFO-RLS半定量劃分為4個等級：0級(沒有)，1級(1～10個MB)，2級(11-30個MB)，3級(＞30個MB；MB窗簾外觀)[7]。

1.2.2 cTEE檢查 (1)儀器：應(yīng)用PHILIPS EPIQ 7C 彩色超聲診斷儀，探頭X7-2t探頭，頻率2～7MHZ。(2)操作方法：患者檢查前空腹，使用利多卡因口腔粘膜麻醉劑進行咽喉表面麻醉，患者左側(cè)臥位，連接心電圖，放置牙墊，把食管探頭放置于患者食管中段，距門齒約30～40cm，向右偏轉(zhuǎn)探頭，使房間隔平面放置在顯示屏的中央，探頭掃描角度為0～180度，減低量程，局部放大房間隔，每隔15度角采集二維及彩色多普勒動圖圖像，測量卵圓孔未閉的入口寬度，出口寬度，隧道的長度、繼發(fā)隔的厚度，是否合并房間隔膨出瘤，特別注意觀察是否存在左心耳的血栓。該操作由兩名經(jīng)驗豐富經(jīng)驗的高年資醫(yī)師共同操作完成并逐幀回放讀取數(shù)據(jù)。(3)RLS陽性結(jié)果的判斷與分級標(biāo)準(zhǔn)同cTTE。

1.2.3 cTCD檢查 (1)儀器：應(yīng)用深圳德力凱MVU-6203經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.0MHZ。(2)操作方法：患者仰臥在床上，枕肩部墊枕頭，頭稍后仰，采用單通道雙深度模式，監(jiān)測單側(cè)大腦中動脈，兩個取樣深度分別為48～52mm/60～64mm，兩個深度之差為12mm，取樣容積調(diào)至10mm，在操作前指導(dǎo)訓(xùn)練患者進行Valsalva動作練習(xí)，觀察血流速度下降的程度(MCA收縮期流速下降30cm/s，平均流速下降約25cm/s)，判斷valsalva動作的效力[8]。操作由固定的經(jīng)驗豐富的醫(yī)師及一名護士進行。打開栓子監(jiān)測軟件，由護士快速向肘靜脈注射10mL混血激活的生理鹽水(“彈丸式”團注)，從開始推注，醫(yī)生就啟動TCD設(shè)備上的秒表計時，監(jiān)測并記錄20s內(nèi)栓子的檢出情況。2min后再次打開栓子監(jiān)測軟件，開始注射激活生理鹽水，就啟動秒表，在注射后5s 患者做充分的valsalva動作，監(jiān)測并記錄20s內(nèi)栓子檢出情況。上述檢測時如果TCD頻譜出現(xiàn)的異常高信號微栓子信號，則認(rèn)為該試驗陽性，存在RLS。cTCD一般共檢測3次，第一次是在靜息狀態(tài)下檢測，第二、三次是在valsalva動作下檢測，每次檢測間隔2min。(3)RLS陽性結(jié)果判斷與分級量化：根據(jù)微氣泡計數(shù)采用四級分類：①無分流：0MB(陰性結(jié)果)；②小量分流：1～10個MBs；③中量分流：11～25個MBs；④大量分流：大于25個MBs或簾幕[9]。其中：0級為無分流，1級為小量分流，2級為中量分流，3級為大量分流。

1.2.4 靜脈通路的建立及超聲造影劑的配備 在患者的肘靜脈用18G針頭留置通路，然后連接醫(yī)用三通閥，三通閥分別連接兩支10mL的注射器，其中一支抽取9mL生理鹽水，另一支抽取1mL空氣，并用內(nèi)有生理鹽水的注射器回抽一滴患者的血液，然后調(diào)節(jié)三通調(diào)鈕后，全部推入內(nèi)有1mL空氣的注射器中，然后快速來回推注20次左右，使血液、生理鹽水和空氣充分混合均勻，成為激活的生理鹽水。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，采用pearson χ2檢驗比較不同方法檢測的PFO-RLS檢出率。Kappa值作為分類變量結(jié)果一致性和可信度的指標(biāo)，κ≤0.40時，表示一致性較差；0.40≤κ≤0.60時，表示中度一致；0.60≤κ≤0.80時，表示有較高一致性；κ≥0.80，表示有極好一致性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 cTCD、cTTE診斷RLS結(jié)果cTEE作為RLS診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，納入本研究133例患者中，cTEE檢查結(jié)果顯示RLS陽性56例，陽性率42.1%；cTTE陽性53例，陽性率39.8%；cTCD陽性66例，陽性率49.6%圖1，cTCD對1級RLS檢出率最高見圖2，對cTCD診斷1～3級RLS，cTTE的陽性率分別為64.9%(24/37例),100%(9/9例)，100%(20/20例)表1，并對1與2級、1與3級之間進行比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.408、9.103，P均＜0.05)。77例cTEE檢查結(jié)果陰性患者中，2例TTE檢查結(jié)果陽性，11例cTCD檢查結(jié)果陽性。1例cTTE、cTCD檢查結(jié)果陰性，cTEE檢查結(jié)果陽性。13例cTTE檢查結(jié)果陰性，cTCD檢查結(jié)果陽性，5例cTEE檢查結(jié)果陽性。

表1 cTCD、cTTE診斷RLS

圖1 男，34歲，反復(fù)頭暈頭痛。圖1A：cTTE四腔心切面右心聲學(xué)造影顯示右向左分流，左心房內(nèi)出現(xiàn)大量的微氣泡(箭)；圖1B：TEE 雙心房切面顯示房間隔有裂隙狀分離，靜息狀態(tài)下見左向右分流的過隔血流信號(箭)。圖1C：cTEE雙心房切面右心聲學(xué)造影顯示右向左分流，左心房內(nèi)出現(xiàn)大量的微氣泡(箭)；圖1D：cTCD 右側(cè)大腦中動脈血流頻譜顯示大量微栓子信號，呈雨簾狀。

圖2 TTE、cTEE和cTCD 3種檢查方法對PFO檢測結(jié)果

2.2 3種檢查方法的檢測結(jié)果比較cTCD對RLS診斷敏感度、特異度、準(zhǔn)確度為98.2%、85.7%、91.0%表2，cTTE對RLS診斷敏感度、特異度、準(zhǔn)確度為91.1%、97.4%、94.7%表3，cTCD對RLS診斷敏感度高于cTTE。cTCD、cTTE與cTEE檢查結(jié)果均有極好一致性，Kappa值分別為0.819、0.891。cTCD、cTTE分別與cTEE診斷RLS陽性率相當(dāng)，兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)見表4、表5。

表2 cTCD與cTEE檢查對右向左分流診斷結(jié)果評價

表3 cTTE與cTEE檢查對右向左分流診斷結(jié)果評價

表4 cTCD與cTTE診斷RLS陽性率比較

表5 cTCD與cTEE診斷RLS陽性率比較

3 討 論

近年來大量研究結(jié)果表明PFO-RLS與缺血性腦卒中有關(guān)，Palazzo等[10]研究發(fā)現(xiàn)隱源性卒中患者的PFO患病率為44%～66%，而普通病因的卒中患者中PFO的患病率只有10%～27%。因此早期發(fā)現(xiàn)PFO-RLS有非常重要臨床意義。TEE檢查被認(rèn)為是檢測PFO的最靈敏的檢測技術(shù)[11]，可以觀察到房間隔及其相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)，在大多數(shù)PFO患者，因為卵圓孔生理性閉合，TEE只能看到房間隔間隙但不能觀察到分流，部分患者心房舒張期出現(xiàn)LRS或RLS而被觀察到。當(dāng)患者咳嗽或做valsalva動作時，右心房壓力突然升高，左右心房壓力梯度差導(dǎo)致右向左分流，Takaya等[12]研究結(jié)果顯示TEE聯(lián)合valsalva動作提高了對PFO-RLS檢測敏感度，較靜息狀態(tài)下進行檢測更容易發(fā)現(xiàn)RLS。然而，TEE是一種半侵入性檢查技術(shù)，檢查過程中患者由于部分患者配合不佳或難以執(zhí)行有效的valsalva動作，cTEE僅能發(fā)現(xiàn)微小的PFO而觀察不到瞬間RLS[13]。cTTE易于操作，更經(jīng)濟，檢查時間短，沒有不適和禁忌證，可以很直觀地發(fā)現(xiàn)房間隔的不連續(xù)信號和穿隔血流，是臨床上的常規(guī)心臟超聲，但由于存在胸壁、肺氣體的干擾，敏感度不高。cTCD被認(rèn)為最敏感的RLS檢測方法，但不能揭示RLS來源[14]，對心臟結(jié)構(gòu)缺乏直觀顯示，cTTE通過左心出現(xiàn)微氣泡時，可以排除一些心外分流，cTTE和cTEE仍然是檢測PFO-RLS不可缺少檢查手段。

本研究發(fā)現(xiàn)，3種超聲檢測方法中，cTCD診斷RLS具有較高敏感度，敏感度為98.2%、特異度為85.7%，與文獻報道基本一致[15]，Nemec等[16]研究結(jié)果顯示cTCD對PFO-RLS檢測敏感度為100%，但對肺循環(huán)內(nèi)分流敏感度只有50%。cTTE敏感度不如cTCD，本研究中80例cTTE檢查結(jié)果為陰性患者中，13例cTCD檢查結(jié)果為陽性，筆者認(rèn)為TTE聲窗條件差，導(dǎo)致出現(xiàn)假陰性結(jié)果。近年來由于諧波成像技術(shù)應(yīng)用，使圖像質(zhì)量得到了明顯提高，且圖像質(zhì)量改善微氣泡的可視化，提高TTE敏感度。與cTCD和cTTE相比，cTEE敏感度最低。筆者發(fā)現(xiàn)本研究中11例患者cTEE檢查結(jié)果為陰性，cTCD可發(fā)現(xiàn)少量微氣泡，分析其原因可能是：(1)cTEE檢查時由于Valsalva操作無效或不充分，假陰性率較高；(2)檢查前患者禁食狀態(tài)、鎮(zhèn)靜、咽反射和檢查中插管引起的低血壓，可導(dǎo)致右房壓降低，左心房和右心房之間的反向壓力梯度較低[17]。Van等[18]研究發(fā)現(xiàn)cTEE假陰性率為7.9%，并證實假陰性的出現(xiàn)與valsalva操作過程中產(chǎn)生的壓力不足有關(guān)。Johansson等[19]認(rèn)為增加對比劑注射劑量，可提高cTEE檢測PFO-RLS的靈敏度。cTEE檢測PFO-RLS會出現(xiàn)假陰性結(jié)果，單純采用cTEE檢測心臟RLS可能會在某些患者中遺漏PFO，但TEE是將探頭放置在食管內(nèi)，在心臟后方近距離觀察到PFO的解剖結(jié)構(gòu)特點及周圍結(jié)構(gòu)，無干擾，圖像更加清晰，對PFO篩查更敏感和更可靠，一致被認(rèn)為診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”。cTTE檢出率隨RLS分流量不同有明顯區(qū)別，對于cTCD評估小量RLS，cTTE陽性率為64.9%，而對中量、大量RLS，cTTE檢出率達100%。因此，我們認(rèn)為聯(lián)合cTCD、cTTE和cTEE診斷PFO優(yōu)于單純cTTE或cTEE，以減少假陰性。

本研究存在一些不足之處：1.本研究為回顧性研究；2.納入本研究病例數(shù)較少，今后需要進一步擴大樣本量研究；3.超聲心動圖檢查都是由不同檢查者進行的，而且在技術(shù)上可能存在差異，導(dǎo)致結(jié)果會存在誤差；4.在我們的研究中，cTCD檢測只監(jiān)測到一側(cè)大腦中動脈，如果我們在雙側(cè)大腦中動脈的監(jiān)測下，將會提高cTCD檢測結(jié)果陽性率。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用cTCD、cTTE和cTEE是診斷PFORLS最佳方法，cTCD操作簡單，成本低廉，可重復(fù)性好，而且敏感度比cTTE、cTEE更高，應(yīng)作為首選的間接篩查PFO方法，特別是青壯年原因不明急性腦缺血患者PFO的最佳篩查方法，cTEE更適合于中-大量分流患者確診后選擇閉合手術(shù)術(shù)前檢查。