張曉艷，袁建虎，楊茜芳，富嘉馨

混合痔術(shù)后疼痛明顯，尤其是首次排便時(shí)。單純的μ 阿片受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛效果有限。藥物聯(lián)合使用可獲得相加或協(xié)同的鎮(zhèn)痛效果，可減少各種藥物劑量，降低相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。艾司氯胺酮（esketamine，SKM）用于術(shù)后鎮(zhèn)痛效果顯著，而且不良反應(yīng)少，圍手術(shù)期更加舒適［1?2］。本研究旨在探討不同劑量的艾司氯胺酮復(fù)合小劑量阿片類藥物用于緩解混合痔術(shù)后疼痛的安全性和可行性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取北京市肛腸醫(yī)院2021 年1?10 月在腰麻下行混合痔外剝內(nèi)扎術(shù)的186 例患者作為研究對(duì)象，采用數(shù)字表法隨機(jī)將其分為舒芬太尼組（SF 組）、不同劑量的艾司氯胺酮復(fù)合舒芬太尼組ES1組和ES2組，每組各62 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡25～40 歲，性別不限，體重指數(shù)（BMI）為20～30，麻醉效果分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。麻醉效果分級(jí)［3］是美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）于麻醉前根據(jù)患者體質(zhì)狀況和對(duì)手術(shù)危險(xiǎn)性進(jìn)行分類，共將患者分成6 級(jí)，級(jí)數(shù)越大風(fēng)險(xiǎn)越高（Ⅰ級(jí)為麻醉完善、無痛、肌松良好、安靜，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定；Ⅱ級(jí)為麻醉欠完善，有輕度疼痛表現(xiàn)，肌松欠佳，需用鎮(zhèn)靜劑，血流動(dòng)力學(xué)有波動(dòng)；Ⅲ級(jí)為麻醉不完善，疼痛明顯或肌松差，躁動(dòng)，輔助用藥后勉強(qiáng)完成手術(shù)；Ⅳ級(jí)為需改用其他麻醉方法，才能完成手術(shù)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：椎管內(nèi)麻醉禁忌；術(shù)前收縮壓≥140 mmHg 或舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；近期使用鎮(zhèn)痛藥；慢性疼痛病史。剔除標(biāo)準(zhǔn)：麻醉效果≥Ⅲ級(jí)患者；術(shù)中改行其他手術(shù)方式治療的患者；術(shù)后直腸出血行止血手術(shù)的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：2021ELLHA?007?01），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 入室后建立外周靜脈通路，使用面罩吸氧，常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓、心電、心率及血氧飽和度等。所有患者均采用腰麻方式，取左側(cè)臥位，于腰椎L3～L4間隙穿刺，待腦脊液流出，回抽腦脊液通暢時(shí)向頭側(cè)以0.1 ml/s 的速度注入0.75% 羅哌卡因7.5 mg，調(diào)節(jié)麻醉平面在T8以下。緩慢靜注咪達(dá)唑侖1～3 mg，麻醉效果Ⅱ級(jí)者，給予丙泊酚3～5 ml，密切觀察患者的生命體征變化，并使用血管活性藥物或適量補(bǔ)液以維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)。

1.3 術(shù)后鎮(zhèn)痛 術(shù)畢連接自控靜脈鎮(zhèn)痛泵。分別給予SF 組舒芬太尼1.5 μg/kg、ES1組舒芬太尼1.5μg/kg+SKM 0.75 mg/kg、ES2組舒芬太尼1.5 μg/kg+SKM 1.5 mg/kg，每組均加入托烷司瓊10 mg 和生理鹽水至120 ml。鎮(zhèn)痛泵背景輸注速度為2 ml/h，自控輸注量每次0.5 ml，時(shí)間鎖定為15 min，鎮(zhèn)痛泵持續(xù)使用至術(shù)后48 h。術(shù)后疼痛采用視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）評(píng)分，VAS 評(píng)分為4～6 分的患者，給予口服氨酚羥考酮（鹽酸羥考酮5 mg，對(duì)乙酰氨基酚325 mg），1 片/次，VAS 評(píng)分≥7 分的患者，給予肌注鹽酸哌替啶，50 mg/次。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄患者術(shù)前一般資料、麻醉平面、改良Bromage 評(píng)分、麻醉效果分級(jí)。其中，麻醉平面測(cè)定方法：采用針刺法測(cè)定痛覺消失界限。改良Bromage 評(píng)分［4］（0 分：無運(yùn)動(dòng)阻滯，髖、膝、踝關(guān)節(jié)可充分屈曲；1 分：髖關(guān)節(jié)不能屈曲，不能完成直腿抬高動(dòng)作，但膝、踝關(guān)節(jié)均可充分屈曲；2 分：膝關(guān)節(jié)不能屈曲，僅踝關(guān)節(jié)能屈曲；3 分：踝關(guān)節(jié)不能屈曲或下肢不能運(yùn)動(dòng)）。分別記錄患者手術(shù)時(shí)間；術(shù)后2、4、8、12、24、48、72 h 的VAS 評(píng)分（0 分：無痛；1～3 分：輕微疼痛，能忍受；4～6 分：中度疼痛，影響睡眠，尚能忍受；7～10 分：劇烈疼痛，難以忍受）；首次按壓PCIA 時(shí)間；48 h 自控次數(shù)；24、48 h 舒芬太尼總用量；術(shù)后48 h 內(nèi)首次排便VAS 評(píng)分；補(bǔ)救鎮(zhèn)痛例數(shù)；鎮(zhèn)痛滿意度評(píng)分（1 分：不滿意；2 分：可以接受；3 分：滿意；4 分：非常滿意）。觀察3 組患者術(shù)后48 h 內(nèi)惡心嘔吐、頭暈、譫妄、躁動(dòng)、噩夢(mèng)、咳嗽、流涎、嗜睡、皮膚瘙癢、呼吸抑制及尿潴留不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入190 例患者，符合排除標(biāo)準(zhǔn)4 例，其中2 例為椎管內(nèi)麻醉禁忌，2 例為術(shù)前收縮壓≥140 mmHg，最后共186 例患者納入研究，但研究中SF 組有2 例患者因麻醉效果Ⅲ級(jí)不能滿足手術(shù)需求，而改全身麻醉而終止研究；ES2組中有1 例患者術(shù)后第2 天因直腸出血行急診手術(shù)而退出研究。最終，SF、ES1、ES2組入組的病例數(shù)分別為60、62、61 例。

2.1 患者一般資料比較 3 組患者的性別、年齡、體重、身高、BMI、ASA 分級(jí)及手術(shù)時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 麻醉相關(guān)情況比較 3 組患者的麻醉平面、改良Bromage 評(píng)分、麻醉效果比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 SF、ES1、ES2組患者麻醉相關(guān)情況比較（例）

2.3 術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)VAS 評(píng)分比較 術(shù)后2、4、8、12 h 與SF 組比較，ES1和ES2組患者的VAS 評(píng)分明顯降低（P＜0.01）；術(shù)后24 h 與ES2組比較，SF 組及ES1組VAS 評(píng)分明顯升高（P＜0.01），術(shù)后48、72 h 3 組患者的VAS 評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 SF、ES1、ES2組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)VAS 評(píng)分比較（分，± s）

表3 SF、ES1、ES2組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)VAS 評(píng)分比較（分，± s）

注：與SF 組比較aP＜0.01；與ES1 組比較bP＜0.01。SF 組為舒芬太尼組，ES1 組和ES2 組為不同劑量的艾司氯胺酮復(fù)合舒芬太尼組。VAS為視覺模擬評(píng)分法

72 h 1.8±0.3 1.7±0.4 1.8±0.2 1.492 0.228組別SF 組ES1 組ES2 組F 值P 值例數(shù)60 62 61 2 h 1.0±0.2 0a 0a 154.229 0.001 4 h 3.0±0.6 1.5±0.4a 1.1±0.3ab 147.695 0.001 8 h 4.3±0.8 3.4±0.6a 2.1±0.5ab 126.510 0.001 12 h 4.9±0.7 3.3±0.5a 2.0±0.4ab 149.744 0.001 24 h 2.8±0.5 2.5±0.4 2.0±0.3ab 18.034 0.001 48 h 2.0±0.4 1.8±0.6 1.7±0.3 1.207 0.302

2.4 術(shù)后鎮(zhèn)痛情況比較 與SF 組比較，ES1、ES2組患者的首次按壓PCIA 時(shí)間明顯延長，48 h 自控次數(shù)及24 h 舒芬太尼總用量均減少、術(shù)后48 h 內(nèi)首次排便VAS 評(píng)分降低、補(bǔ)救鎮(zhèn)痛例數(shù)減少、鎮(zhèn)痛滿意度評(píng)分明顯增高（P＜0.01）；與ES1組比較，ES2組患者的術(shù)后首次按壓PCIA 時(shí)間延長、48 h 自控次數(shù)及24 h 舒芬太尼總用量減少、術(shù)后48 h 內(nèi)首次排便VAS 評(píng)分降低、鎮(zhèn)痛滿意度評(píng)分明顯增高（P＜0.01）。見表4。

表4 SF、ES1、ES2組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛情況比較（± s）

表4 SF、ES1、ES2組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛情況比較（± s）

注：與SF 組比較aP＜0.01；與ES1 組比較bP＜0.01。PCIA 為患者靜脈自控鎮(zhèn)痛。SF 組為舒芬太尼組，ES1 組和ES2 組為不同劑量的艾司氯胺酮復(fù)合舒芬太尼組

鎮(zhèn)痛滿意度（分）1.4±0.2 2.5±0.4a 3.5±0.3ab 788.142 0.001組別例數(shù)SF 組ES1 組ES2 組F/χ2 值P 值60 62 61首次按壓PCIA 時(shí)間（h）3.9±0.6 6.8±0.7a 9.5±1.2ab 849.046 0.001 48 h 自控次數(shù)（次）7.1±0.3 5.6±0.6a 2.5±0.4ab 587.266 0.001 24 h 舒芬太尼總用量（μg）57.4±6.7 50.5±5.3a 46.4±4.8ab 44.901 0.001 48 h 舒芬太尼總用量（μg）114.4±6.7 110.5±5.3 105.4±4.8 0.901 0.231術(shù)后48 h 內(nèi)首次排便VAS 評(píng)分（分）6.1±0.5 3.8±0.3a 3.1±0.4ab 450.688 0.001補(bǔ)救鎮(zhèn)痛例數(shù)15 8a 3a 5.279 0.006

2.5 術(shù)后不良反應(yīng)比較 3 組患者術(shù)后均未出現(xiàn)譫妄、躁動(dòng)、噩夢(mèng)、咳嗽、皮膚瘙癢及呼吸抑制現(xiàn)象；惡心嘔吐、頭暈、流涎、嗜睡與尿潴留發(fā)生例數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），不良反應(yīng)均給予對(duì)癥處置后緩解。見表5。

表5 SF、ES1、ES2組患者術(shù)后不良反應(yīng)比較［例（%）］

3 討論

混合痔外剝內(nèi)扎術(shù)術(shù)后會(huì)出現(xiàn)痔的腫脹和傷口疼痛。術(shù)后疼痛管理不當(dāng)會(huì)增加術(shù)后不良事件的風(fēng)險(xiǎn)［5］。術(shù)后若不能有效緩解疼痛，會(huì)延長住院時(shí)間，影響患者康復(fù)效果，增加醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)和再住院率［6］。

氯胺酮（ketamine，KM）是一種非競爭性NMDA受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor）拮抗劑［7］，SKM 是KM 的S-異構(gòu)體，效價(jià)是氯胺酮的2 倍，其不良反應(yīng)少［8］。有研究報(bào)道稱，將2 μg/kg 舒芬太尼聯(lián)合5 mg/kg 氯胺酮用于宮頸癌術(shù)后患者，術(shù)后疼痛程度明顯減輕，機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)減少，安全可靠［9］。Rugg 等［2］一項(xiàng)為期12 年的成人創(chuàng)傷患者鎮(zhèn)痛研究發(fā)現(xiàn)，3 591 例患者采用阿片類藥物聯(lián)合SKM 鎮(zhèn)痛，取得良好的鎮(zhèn)痛效果，安全性高。Wang 等［10］進(jìn)行的一項(xiàng)Meta 分析中，SKM 組按1.25～10 μg/（kg·min）用于不同類型手術(shù)中，結(jié)果顯示圍手術(shù)期靜脈注射SKM 可在短時(shí)間內(nèi)減少阿片類藥物的用量和術(shù)后疼痛評(píng)分。本研究采用1.5 μg/kg 舒芬太尼分別復(fù)合0.75 mg/kg 和1.5 mg/kg SKM 進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛，根據(jù)以往的研究結(jié)果，表明該劑量是安全、合理的。

Bornemann 等［1］采用SKM 進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛，SKM 組按照0.125 mg/（kg·h）、0.015 mg/（kg·h）持續(xù) 泵 注48 h，結(jié)果顯示SKM 組可減少阿片類藥物的消耗及降低痛覺過敏。García-Henares 等［11］進(jìn)行的一項(xiàng)Meta 分析中，術(shù)中及或術(shù)后使用KM 鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示，大、小手術(shù)組患者術(shù)后24 h 內(nèi)嗎啡用量減少，小手術(shù)組患者前24 h 疼痛強(qiáng)度明顯降低，大手術(shù)組患者首次搶救鎮(zhèn)痛時(shí)間延長。Hadi 等［12］在KM 組中，按照1 μg/（kg·min）持續(xù)泵注24 h 進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示，術(shù)后嗎啡用量減少，24 h 內(nèi)KM 組VAS 評(píng)分顯著低于對(duì)照組。Brinck 等［13］將不同劑量的SKM 與羥考酮聯(lián)合應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示，術(shù)后24 h 羥考酮消耗量明顯減少，靜息疼痛強(qiáng)度明顯降低。本研究中舒芬太尼聯(lián)合SKM 組，患者VAS 評(píng)分在術(shù)后24 h 內(nèi)明顯降低，首次按壓PCIA時(shí)間明顯延遲，48 h 自控次數(shù)及24 h 舒芬太尼總用量明顯減少，術(shù)后首次排便時(shí)VAS 評(píng)分明顯降低（P＜0.01），取得良好的鎮(zhèn)痛效果。

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究中［14］，圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛時(shí)分別使用0.25、0.5、0.75 mg/kg SKM 復(fù)合羥考酮，結(jié)果顯示0.75 mg/kg SKM 組24 h 羥考酮累計(jì)消耗最少，術(shù)后靜息疼痛評(píng)分顯著降低。本研究中術(shù)后24 h 內(nèi)VAS 評(píng)分，ES2組明顯低于ES1組。多項(xiàng)研究及本研究均表明，小劑量舒芬太尼復(fù)合較高劑量的SKM 可在術(shù)后取得較好的鎮(zhèn)痛效果。本研究中，術(shù)后48 h 和72 h 時(shí)3 組患者的VAS 評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與術(shù)后使用鎮(zhèn)痛泵持續(xù)鎮(zhèn)痛、給予補(bǔ)救鎮(zhèn)痛及術(shù)后傷口愈合使得疼痛減輕有關(guān)。

本研究中3 組患者不良反應(yīng)均較少，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，這可能與鎮(zhèn)痛配方中使用抗嘔吐藥物有關(guān)。出現(xiàn)頭暈、嗜睡等癥狀患者較少，未觀察到皮膚瘙癢、呼吸抑制及精神類癥狀。這可能與術(shù)后使用阿片類藥物和SKM 時(shí)間短及藥物總劑量少有關(guān)。Mathiesen 等［15］在術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛及抗嘔吐治療中，鎮(zhèn)痛方案采用SKM 0.03 mg/（kg·h）持續(xù)泵注72 h，結(jié)果表明可顯著減少阿片類藥物的消耗，改善患者術(shù)后活動(dòng)度，有效緩解術(shù)后惡心嘔吐、頭暈等不良反應(yīng)。Nielsen 等［16］研究結(jié)果顯示，KM 組術(shù)后24 h 內(nèi)嗎啡用量明顯減少，而惡心、嘔吐、幻覺或噩夢(mèng)沒有明顯差異。

綜上所述，小劑量舒芬太尼與SKM 聯(lián)合用藥用于混合痔外剝內(nèi)扎術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛，可減少術(shù)后阿片類藥物的使用，取得良好的鎮(zhèn)痛效果，不良反應(yīng)發(fā)生率低。