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        基于數(shù)據(jù)挖掘探討張法榮教授治療慢性腎衰竭的用藥規(guī)律

        2022-06-20 08:08:26李美佳張法榮胡福茹
        中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2022年14期
        關(guān)鍵詞:六月雪濁毒黨參

        李美佳 張法榮 胡福茹 季 燕

        1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,山東濟(jì)南 250000;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科,山東濟(jì)南 250000;3.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,山東濟(jì)南 250000;4.濟(jì)南市第二精神衛(wèi)生中心信息科,山東濟(jì)南 250000

        慢性腎衰竭(chronic renal failure,CRF)是因多種病因?qū)е履I功能減退,腎臟濾過功能進(jìn)行性下降,水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂,代謝產(chǎn)物蓄積的一類綜合征。近年來,CRF的發(fā)病率逐年上升,已經(jīng)成為了世界范圍內(nèi)嚴(yán)重的健康和經(jīng)濟(jì)問題[1]?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法多為對癥治療,可緩解癥狀,但治療周期長,患者生存質(zhì)量下降。研究表明,中醫(yī)藥對于延緩腎功能下降,提高CRF 患者生存質(zhì)量、緩解并發(fā)癥等方面具有明確優(yōu)勢[2]。慢性腎衰竭在中醫(yī)并無對應(yīng)的病名,根據(jù)其癥狀表現(xiàn)可歸為“虛勞”“關(guān)格”等范疇?;颊呦忍觳蛔悖蚝筇爝^勞、飲食所傷、脾腎虧虛、水濕濁毒,導(dǎo)致無以正常排泄,而發(fā)為本病[3]。近代醫(yī)家多認(rèn)為,CRF 病因病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)[4],治療上多以健脾補(bǔ)腎、利濕化濁為原則,辨證施治。

        張法榮教授,山東省名中醫(yī),博士生導(dǎo)師,從事中醫(yī)藥治療慢性腎臟病臨床工作30 余年,對于CRF的診治及中醫(yī)辨治具有獨(dú)到經(jīng)驗(yàn)。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法,分析匯總張法榮教授用藥特點(diǎn)及組方規(guī)律,為CRF 中醫(yī)藥治療提供借鑒和新思路。

        1 資料與方法

        1.1 資料來源

        選擇2019 年6 月至2021 年6 月在山東省中醫(yī)院張法榮教授門診就診且符合“慢性腎衰竭”診斷的160 例患者初診及第一次復(fù)診的病歷信息,收集患者姓名、就診時(shí)間、中西醫(yī)診斷和處方信息。

        1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

        ①符合2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織制定的慢性腎臟病5 期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],且未進(jìn)入透析階段的患者;②發(fā)病時(shí)間≥6個(gè)月,規(guī)律門診復(fù)診,且依從性較好,規(guī)律服用中藥;③病歷記錄完整;④年齡18~70歲。

        1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

        ①有嚴(yán)重并發(fā)癥,需進(jìn)行透析治療,或已進(jìn)行腎臟替代治療;②依從性較差,或?qū)χ兴幏絼┲心撤N藥物成分過敏,或服用中藥效果較差;③妊娠或哺乳期女性;④正在進(jìn)行其他臨床實(shí)驗(yàn)。

        1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理

        根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選病歷后,共收集334 首處方,將收集到的處方信息錄入Excel,建立數(shù)據(jù)庫,對照《中國藥典》[6]、《中藥學(xué)》[7]及《中華本草》[8]等書籍規(guī)范藥物名稱,如“川軍”規(guī)范為“大黃”,根據(jù)數(shù)據(jù)分類,在原數(shù)據(jù)庫基礎(chǔ)上建立四氣、五味、歸經(jīng)的子數(shù)據(jù)庫,再根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘的需求,將原始數(shù)據(jù)處理為相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25.0 進(jìn)行用藥范圍分析,選用指標(biāo)包括用藥頻數(shù)、用藥總數(shù)。采用組間連接法對用藥頻次>70 次的藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類;運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0 進(jìn)行方劑配伍分析;運(yùn)用Apriori算法[9]對藥物配伍進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析;基本評估模式為支持度-置信度框架,指標(biāo)選取規(guī)則支持度、最大置信度,并導(dǎo)出復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖;考慮零事務(wù)的存在,運(yùn)用提升度擴(kuò)充基本評估框架;應(yīng)用Cytoscape 軟件對結(jié)果進(jìn)一步可視化處理,直觀地分析張法榮教授用藥經(jīng)驗(yàn)。

        2 結(jié)果

        2.1 高頻藥物

        收集病歷并篩選后,共納入方劑334 首,共涉及藥物159 味,將處方中藥物按頻次由高到低進(jìn)行排列。排名前18 位的藥物見表1。

        表1 高頻藥物頻次統(tǒng)計(jì)(排名前18 位)

        2.2 藥物性味、歸經(jīng)

        藥物頻次共計(jì)5640 次,其中四氣頻次排名前3 位的為平性藥1598 次(28%)、溫性藥1208 次(21%)和寒性藥1080 次(19%);五味頻次排名前3 位的為甘味藥3400 次(30%)、苦味藥2008 次(23%)和辛味藥1378 次(16%);歸經(jīng)頻次排名前3 位的為肝經(jīng)2892 次(20%)、脾經(jīng)2432 次(16%)和腎經(jīng)2296 次(16%)。

        2.3 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

        設(shè)置最小置信度為85%,最低支持度為30%,選取提升度≥1,獲得支持度最高的前4 組藥對:黃芪-黨參;山藥-芡實(shí);黃芪-黨參,杜仲;六月雪-大黃,見表2。運(yùn)用Cytoscape 軟件繪制復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖,見圖1。

        表2 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

        2.4 藥物聚類分析

        在測量度為20 時(shí),共聚為兩類。第一類:大黃,六月雪,紫蘇葉,土茯苓,北敗醬草,雞血藤,石韋,桃仁,當(dāng)歸,川牛膝,黃連,陳皮,茯苓,甘草,白芍,白茅根,牡蠣,牛蒡子,白術(shù);第二類:山藥,芡實(shí),金櫻子,熟地黃,蒼術(shù),山茱萸,牡丹皮,生地黃,黨參,杜仲,三七,虎杖,黃芪。見圖2。

        3 討論

        3.1 頻次分析

        CRF 多因久病耗傷脾腎,脾失運(yùn)化,腎失開闔,日久濕熱、濁毒內(nèi)生,其病機(jī)既有虛證為本,又有實(shí)邪為標(biāo)[10]。張法榮教授指出,應(yīng)以溫補(bǔ)脾腎、滋養(yǎng)肝腎為主要治則,選用黃芪、黨參等味甘溫、性平之品,化生陽氣,溫補(bǔ)脾腎,杜仲、牛膝等滋養(yǎng)肝腎陰精;且肝陰虧損,肝氣疏泄不及,加之患者久病,情緒焦慮抑郁,木不疏土,則脾胃之氣壅滯[11],故滋養(yǎng)陰精,同時(shí)亦選用蒼術(shù)等味辛發(fā)散之品,健運(yùn)脾胃,亦有助于藥物吸收。

        《內(nèi)經(jīng)》云“邪之所湊,其氣必虛”“兩虛相得,乃客其形”,脾氣虧虛,運(yùn)化無權(quán),濕濁內(nèi)生,日久化生濕熱、痰濁;肝之精血虧虛,疏泄不及,則血行不利,血不利則為水,終致水濕停滯更甚[12];腎氣不足,開闔失司,濁毒瘀滯體內(nèi),病理產(chǎn)物瘀阻脈絡(luò),日久化生瘀血,此為實(shí)邪阻滯,為標(biāo)證[13]。故張法榮教授在扶正固本的同時(shí),亦注重大黃、丹皮、六月雪等苦、寒類藥物的應(yīng)用,以利濕清熱,活血利水,祛瘀通絡(luò),標(biāo)本兼顧。

        3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析

        結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,總結(jié)出張法榮教授治療CRF 善用的藥物。對于虛證較重者,張法榮教授多用黃芪-黨參、黃芪-黨參聯(lián)合杜仲、山藥-芡實(shí)等藥對[14],諸藥合用,具有滋養(yǎng)肝腎、益氣健脾之效。張法榮教授治療腎衰竭,喜用大量黃芪。有現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,黃芪中含有的黃芪多糖、黃芪甲苷,具有保護(hù)腎臟組織、抑制腎小管上皮細(xì)胞及足細(xì)胞凋亡的作用[15]。而針對實(shí)邪,張法榮教授善用大黃-六月雪藥對,大黃單用苦寒瀉下,蕩滌胃腸積滯,推陳致新,對于濁毒瘀滯者,張法榮教授尤喜用酒大黃,增強(qiáng)其祛瘀消癥之功效;而六月雪單用具有化濕、消積、散瘀之功效。二者合用[1],共奏清熱散瘀、降濁排毒之功。

        3.3 聚類分析

        聚類分析結(jié)果顯示,可將高頻藥物(排名前22 位)分為兩組。第一組藥物中有蘇葉黃連湯加味之義,該方出自清代醫(yī)家王孟英所著《溫?zé)峤?jīng)緯》,原方用于治療濕熱證,善治嘔惡不止等癥。在CRF 患者中,胃腸道癥狀較早出現(xiàn)[1],且伴隨疾病始終[1,16],多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為其病機(jī)為濕熱濁毒瘀滯三焦,胃氣上逆[17]。張法榮教授善用蘇葉黃連湯改善CRF 胃腸道癥狀,方中蘇葉寬胸止嘔,川連清利濕熱。有研究表明[17-18],蘇葉黃連湯可在一定程度上改善早中期CRF 患者腎功能水平,且對于抑制腎小球上皮細(xì)胞增殖、改善腎臟病理、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激等具有促進(jìn)作用。除此之外,張法榮教授亦重視活血通絡(luò)法的應(yīng)用,葉天士在其《臨證指南醫(yī)案》中提及“初病在經(jīng),久病入絡(luò)”。姚潔瓊等[20]認(rèn)為CRF 病久正氣虧虛,血液無力運(yùn)行,加之“痰、熱、濁”瘀結(jié),腎臟細(xì)小絡(luò)脈閉阻不通,會進(jìn)一步加重腎臟病理損害。張法榮教授總結(jié)各家經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為活血法對于治療CRF 具有重要作用,臨床常運(yùn)用當(dāng)歸-桃仁、雞血藤-三七粉等藥對配伍使用,尤喜與酒大黃合用,取其祛瘀生新之功效[13];對于氣虛較重者,可重用該類藥對,取其補(bǔ)氣活血之效。第二組藥物含參芪地黃湯合黑地黃丸加減之義。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為,CRF 患者本虛癥狀較為顯著時(shí),病機(jī)多表現(xiàn)為脾腎氣陰兩虛。同時(shí),腎臟的排泄功能下降,濕熱濁毒瘀滯體內(nèi),亦兼有實(shí)邪為標(biāo)。參芪地黃湯為六味地黃湯加黨參、黃芪組成,功專健脾益腎,滋養(yǎng)陰精。林素珍等[21]研究發(fā)現(xiàn),參芪地黃湯可通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸及機(jī)體微循環(huán)改善腎功能。張法榮教授及其隊(duì)伍研究發(fā)現(xiàn)[22-23],黑地黃丸具有改善微炎癥狀態(tài)、抗腎纖維化[24]、糾正貧血[25]等作用,方中熟地黃、蒼術(shù)配伍應(yīng)用,補(bǔ)而不燥,兼以辛溫之干姜、甘味之大棗,辛甘之藥同用可溫補(bǔ)脾腎陽氣,且該方組方精簡嚴(yán)謹(jǐn),效專力宏,用于治療CRF 脾腎陰精虧損兼濕濁內(nèi)蘊(yùn)者,獲效甚佳。

        4 小結(jié)

        張法榮教授認(rèn)為,慢性腎衰竭病機(jī)較為復(fù)雜,既有肝、脾、腎虧虛為本,又有瘀血、濁毒、痰濕等實(shí)邪為標(biāo),需明辨虛實(shí),遣方用藥,針對CRF 不同時(shí)期、不同證候選取不同方藥。張法榮教授為山東省名中醫(yī),經(jīng)驗(yàn)豐富,其臨床經(jīng)驗(yàn)亦有待進(jìn)一步分析挖掘,為中醫(yī)藥治療CRF 提供新思路。

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