杜 建 芳

(洛陽市中醫(yī)藥學(xué)校附屬醫(yī)院內(nèi)科 洛陽 471400)

乙肝肝硬化是指由傳染性疾病慢性乙型肝炎長期作用引起的彌漫性肝損害，隨病情進(jìn)展，肝臟解剖結(jié)構(gòu)及生理功能發(fā)生改變，最終肝臟變形、纖維化，引發(fā)一系列并發(fā)癥，影響患者的生命安全[1]。目前，臨床對乙型肝炎肝硬化多以護(hù)肝、抗病毒等治療為主[2]。其中，恩替卡韋是一種抗乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)鳥嘌呤核苷類藥物，是臨床用作長期抗病毒的常用藥物，對于HBV復(fù)制抑制效果良好[3]。近年來，有研究認(rèn)為，肝腸微生態(tài)紊亂、菌群失調(diào)、屏障免疫功能受損是加劇肝硬化病情的重要因素[4]。鑒于此，本研究將微生態(tài)制劑-雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片與常規(guī)治療藥物恩替卡韋聯(lián)合使用，以進(jìn)一步驗(yàn)證微生態(tài)調(diào)節(jié)在乙肝肝硬化治療中的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月～2020年12月我科收治的92例患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診療結(jié)果符合《肝硬化診治指南》，且病因?yàn)槁砸倚透窝譡5-6]；(2)大便常規(guī)培養(yǎng)后診斷存在菌群失調(diào)；(3)年齡<65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他原因?qū)е碌母斡不?2)肝癌、或合并嚴(yán)重的肝硬化并發(fā)癥；(3)研究涉及藥物不耐受或過敏；(4)存在溝通障礙；(5)依從性差；(6)2周內(nèi)使用抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑；(7)其他嚴(yán)重內(nèi)外科疾??；(8)腫瘤、妊娠期或哺乳期女性。本研究符合《赫爾辛基宣言》，所有患者及家屬均自愿參與研究并簽署知情協(xié)議。將符合上述標(biāo)準(zhǔn)的92例乙肝肝硬化患者根據(jù)數(shù)字隨機(jī)法分為觀察組和對照組各46例。其中，觀察組男26例，女20例；年齡36～53歲，平均年齡(45.76±4.36)歲；乙肝病史2～6年，平均乙肝病史(4.25±0.86)年。對照組男25例，女21例；年齡38～54歲，平均年齡(46.15±4.42)歲；乙肝病史2～7年，平均乙肝病史(4.31±0.89)年。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

兩組患者均予補(bǔ)液、營養(yǎng)支持等常規(guī)支持治療及恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20100019)口服，0.5mg/次，1次/d，持續(xù)治療6個(gè)月。觀察組同時(shí)口服雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字S19980004)，4片/次，3次/d，持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前及治療后6個(gè)月比較兩組患者的乙肝病毒及腹部彩超檢查結(jié)果、肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)、腸道菌群變化。(1)治療前后采用彩色多普勒彩色超聲診斷儀檢測患者脾臟厚度、門靜脈內(nèi)徑；(2)治療前后清晨空腹采血，熒光定量檢測法測定HBV-DNA，如結(jié)果為陰性則記為轉(zhuǎn)陰，計(jì)算兩組患者的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率(HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率=轉(zhuǎn)陰例數(shù)/該組總例數(shù)×100%)；(3)采用全自動化分析儀檢測肝功能指標(biāo)水平，包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)；(4)采用放射免疫法測量肝纖維化指標(biāo)水平，包括透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、III型前膠原(PC-III)；(5)治療前后對患者進(jìn)行大便標(biāo)本檢測，觀察患者各腸道菌群數(shù)量，包括雙歧桿菌(BL)、乳酸桿菌(Lc)、腸桿菌(EMB)、腸球菌(Ec)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 肝病毒及腹部彩超檢查結(jié)果比較

治療前兩組患者的脾臟厚度、門靜脈直徑比較差異無意義(P>0.05)；治療后觀察組脾臟厚度、門靜脈直徑小于對照組，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 肝病毒及腹部彩超結(jié)果比較

2.2 肝功能指標(biāo)比較

治療前兩組患者的各肝功能指標(biāo)比較差異無意義(P>0.05)；治療后觀察組AST、ALT、TBIL水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 肝功能指標(biāo)比較

2.3 肝纖維化指標(biāo)比較

治療前兩組患者的HA、LN、PC-III水平比較差異無意義(P>0.05)；治療后觀察組患者的上述指標(biāo)水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 肝纖維化指標(biāo)比較

2.4 腸道菌群變化比較

治療前兩組患者的BL、Lc、EMB、Ec數(shù)量無明顯差異(P>0.05)；治療后觀察組的BL、Lc數(shù)量均高于對照組，EMB、Ec數(shù)量均低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 腸道菌群變化比較

3 討論

乙肝肝硬化是嚴(yán)峻的全球性衛(wèi)生問題之一，在組織學(xué)上可表現(xiàn)為HBV持續(xù)感染后引起肝細(xì)胞壞死、肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性形成、結(jié)締組織增生、纖維化，最終導(dǎo)致門脈高壓、腹腔積液等癥狀出現(xiàn)[7]。因此，抑制HBV復(fù)制、有效清除病毒是阻止乙肝肝硬化病情發(fā)展的關(guān)鍵，但由于醫(yī)療技術(shù)及藥物的限制，乙肝肝硬化的總體治療效果并不理想[8]。隨著微生態(tài)學(xué)的研究深入及腸-肝軸概念的建立，肝組織纖維化進(jìn)程與腸道微生態(tài)、腸道菌群的關(guān)系引起廣泛關(guān)注[9]。據(jù)研究，人體腸道系統(tǒng)中存在千余種菌群，這些微生物在機(jī)體中發(fā)揮著吸收、代謝、免疫等多種多種生理功能，菌群平衡對于人體健康維持具有重要作用[10]。當(dāng)機(jī)體肝功能受到損害時(shí)，膽汁分泌水平受此影響發(fā)生改變，使腸段血供較前減少，引起腸道黏膜發(fā)生炎性反應(yīng)、淤血、水腫，內(nèi)毒素清除能力下降，腸道菌群與微生態(tài)逐漸失衡，人體物理免疫屏障被破壞[11]。

恩替卡韋進(jìn)入人體后可轉(zhuǎn)化為三磷酸苷類物質(zhì)，抑制HBV-DNA起始、反轉(zhuǎn)錄、合成三個(gè)階段的相關(guān)酶活性，影響HBV核酸形成，阻礙HBV復(fù)制過程，從而減緩乙肝肝硬化進(jìn)程[12]。雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片常用于腸道菌群調(diào)節(jié)，富含雙歧桿菌、乳桿菌等益生菌成分，能通過補(bǔ)充腸道正常菌種，抑制EMB、Ec等致病菌過度繁殖，以重建腸道微生態(tài)系統(tǒng)，糾正菌群失衡[13]。結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的脾臟厚度、門靜脈直徑，肝功能指標(biāo)AST、ALT、TBIL水平，肝纖維化指標(biāo)HA、LN、PC-III水平，致病菌EMB、Ec數(shù)量均小于對照組，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率與益生菌BL、Lc數(shù)量均高于對照組。說明經(jīng)過治療后，觀察組患者的肝功能、肝纖維化緩解情況優(yōu)于對照組，且療效更佳，二者聯(lián)合使用治療乙肝肝硬化效果顯著。其原因可能是在于聯(lián)合微生態(tài)制劑使用可以通過糾正患者體內(nèi)的微生物菌種，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)腸道物理屏障、修復(fù)腸道生物屏障，使患者的腸道處于健康、平衡狀態(tài)，促進(jìn)肝硬化患者有效清除積聚內(nèi)毒素，減少毒素透過腸道屏障進(jìn)入肝腸循環(huán)損害肝功能可能，提高患者免疫力，激發(fā)機(jī)體抗病毒能力[14]。因此，微生態(tài)制劑輔助恩替卡韋使用可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群，增加患者免疫力，以清除內(nèi)毒素，減少肝腸損害，激發(fā)患者免疫力，從而幫助患者有效清除病毒、抑制病毒復(fù)制，達(dá)到事半功倍效果[15]。

綜上所述，微生態(tài)制劑輔助恩替卡韋使用療效確切，能有效調(diào)節(jié)患者紊亂菌群，改善腸道內(nèi)環(huán)境，保護(hù)肝功能，緩解肝臟纖維化進(jìn)程，提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，微生態(tài)調(diào)節(jié)對乙肝肝硬化患者治療具有重要參考價(jià)值。