張 楠 段彥龍 周春菊 金 玲 楊 菁 黃 爽 張 夢 張永紅

伴干擾素調(diào)節(jié)因子4(IRF4)重排的大B細胞淋巴瘤(LBCL)，在WTO淋巴瘤分類(2017)中被認為是一種獨特亞型，臨床罕見，約占成熟B細胞淋巴瘤的5%～6%[1]。在此之前常根據(jù)病理形態(tài)的不同將其歸為濾泡淋巴瘤或者彌漫LBCL(DLBCL)，約占DLBCL的0.05%[2]。與其他DLBCL相比，伴IRF4重排的LBCL具有獨特的病理特征和免疫表型，染色體異常發(fā)生率更低，病灶更局限，侵襲性低，預后佳。本文收集首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院(我院)診治的伴IRF4重排的LBCL患兒病歷資料，檢索PubMed、知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫，行文獻復習，總結其臨床特征、治療及預后，以提高臨床對此病的認識。

1 方法

1.1 倫理及知情同意 本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準(審批號：IEC-C-008-A08-V.05.1)，獲取患兒家長簽署的書面知情同意書。

1.2 納入標準 2018年5月至2021年10月于我院初診住院的伴IRF4基因重排LBCL、年齡<18歲的連續(xù)病例。

1.3 組織病理及免疫組化檢查 所有標本均行蘇木精-伊紅染色(HE)和免疫組織化學染色; 免疫組織化學染色采用 EnVision 兩步法，并設立陰性、陽性對照。根據(jù)腫瘤形態(tài)加做熒光原位雜交(FISH)項目，以BCL-6/IGH融合探針，IRF4、BCL-6和C-MYC分離探針，以正常淋巴結做陰性對照，證實存在IRF4斷裂，不存在C-MYC、BCL-6、BCL-6斷裂。檢查結果交由首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院、北京大學第三醫(yī)院及我院3家醫(yī)院病理科會診，得出診斷。

1.4 伴IRF4重排的LBCL診斷及臨床分期 病理診斷標準依據(jù)2017年WHO修訂版淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類[2]，臨床分期按照兒童非霍奇金淋巴瘤St.Jude國際分期[3]，以腫瘤侵犯范圍分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

1.5 治療方案 化療方案按照我院2017年成熟B細胞淋巴瘤方案[4][改良的成熟 B細胞淋巴瘤(LMB) 89方案[5]聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗]，即根據(jù)不同分期及危險因素分為A(2個療程)、B(6個療程)、C(10個療程)3組治療方案，予分層化療?？偗煶?～6個月：根據(jù)化療早、中、后期評估瘤灶縮小及殘留情況調(diào)整化療方案。A組不應用利妥昔單抗；B組和C組中，免疫功能(Ig系列、NK系列、CD系列、補體系列)正常者應用利妥昔單抗，劑量為375 mg·m-2，每周1次，總療程4次。

1.6 隨訪 均行門診隨訪，全部治療結束后每3個月行一般性評估，包括瘤灶相關B超、CT平掃、肝功能、LDH；3年內(nèi)每6個月評估1次，在一般評估基礎上，行增強CT或MR檢查，增加免疫功能和骨髓細胞學及骨髓活檢等。本文數(shù)據(jù)分析隨訪時間截至2021年10月30日。

1.7 資料采集 通過電子病歷系統(tǒng)收集患兒臨床資料。①一般情況：性別、年齡、臨床表現(xiàn)及分期、累及部位[(由腫瘤相關影像學確定，包括頭顱MR，肺部CT，盆腔、消化系統(tǒng)、腹股溝、頸部軟組織、腋下軟組織和縱隔超聲，正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)]；②組織病理檢查、免疫組化和FISH檢測結果；③治療方案；④預后和不良事件及其定義：復發(fā)(疾病達到完全緩解后再次出現(xiàn)新發(fā)病灶)，進展(影像學提示瘤灶增大>25%)，二次腫瘤(繼發(fā)其他類型的腫瘤)，轉(zhuǎn)移(影像學提示惡性腫瘤細胞從原發(fā)部位，經(jīng)淋巴道、血管或體腔等途徑，到達其他部位)，治療相關死亡(在治療過程中出現(xiàn)的不良反應，如化療過程中腫瘤破裂、化療藥不耐受和過敏引起的死亡)，放棄治療(在醫(yī)生明確告知病情嚴重程度的前提下患兒家長自行選擇放棄繼續(xù)治療)；⑤隨訪。

1.8 文獻檢索策略 以“l(fā)arge B-cell lymphoma withIRF4gene rearrangement”，“children” 為關鍵詞檢索PubMed，以“兒童伴IRF4重排的大B細胞淋巴瘤”為關鍵詞檢索萬方和知網(wǎng)，時間從建庫至2022年2月1日。提取文獻病例中的一般情況、治療、預后、隨訪、病理形態(tài)和FISH檢測結果。

1.9 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布以xˉ±s表示，不符合正態(tài)分布以中位數(shù)(最小值，最大值)表示。

2 結果

2.1 一般情況 符合本文納入標準的伴IRF4重排的LBCL 6例，占同期我院收治侵襲性成熟B細胞淋巴瘤的2.7%(6/222)，男5例，女1例；發(fā)病年齡7(4～13)歲。確診前病程3.5(1～11)月，其中2例以打鼾起病，2例以發(fā)現(xiàn)頸部包塊起病，2例以腸套疊起病，起病部位均為孤立病灶，受累部位局限于頭頸部4例，腸道1例，頭頸部及腸道1例。起病至隨訪期間均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。臨床分期Ⅱ期4例，Ⅲ期2例。

2.2 組織病理學表現(xiàn) 光鏡下2例呈現(xiàn)完全結節(jié)狀濾泡樣結構、表現(xiàn)為大小不一的結節(jié)，缺乏套區(qū)及吞噬核碎片形成的“星空現(xiàn)象”；4例呈現(xiàn)完全彌漫樣結構，表現(xiàn)為腫瘤細胞中等大小或偏大，核染色質(zhì)分散，可見小的嗜堿性核仁(圖1A)。免疫組化均表達CD20、PAX5和BCL-6，MUM1強表達(圖1B)、Ki-67陽性指數(shù)90%～95%，3例CD10、BCL-2陽性，6例FISH檢測出IRF4重排(圖1C)，均未檢測出BCL-6、BCL-2及C-MYC基因重排。

2.3 治療及預后 本文6例化療分組中A組1例，B組1例，C組4例，化療期間6例免疫功能均正常，除A組1例外，均應用利妥昔單抗，均按照化療方案治療，未調(diào)整過治療方案；化療過程中6例均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制(WBC、Hb、PLT計數(shù)低于正常值)、肝功能損害(ALT、膽紅素高于正常值)，心肌損害(心肌酶高于正常值，心臟射血分數(shù)減低)，予對癥治療后均于化療間歇期恢復正常；化療后隨訪腫瘤均完全緩解，隨訪時間24 (1～43)月，均無進展/復發(fā)、二次腫瘤、轉(zhuǎn)移、治療相關死亡、放棄治療等事件發(fā)生。

2.4 文獻復習 表1顯示，檢索到文獻共12篇(56例)[1,6-16]，包括本文6例，共62例。62例均報告了性別、起病年齡、瘤灶主要受累部位，男性38例(61.2%)，起病年齡為11.2(3，18)歲，瘤灶受累部位以頭頸部為主(49例，79%)，包括扁桃體、腺樣體及頸部淋巴結，位于腸道及腹股溝13例(21%)；多為孤立病灶。50例報告了臨床分期，Ⅰ～Ⅱ期43例(86%)。62例均報告了病理形態(tài)，其中完全彌漫樣結構27例(43.5%)，完全結節(jié)狀濾泡樣結構23例(37.1%)，混合樣12例(19.4%)。55/62例(88.7%)檢測到伴IRF4的重排；7例未檢出，但通過結合臨床特征、病理形態(tài)和免疫組化結果診斷，其中5例行二代測序檢測，4例檢測出IGH與IRF4的融合。59例報告了治療方式，其中50例(85%)化療，化療方案包括改良的LMB 89方案聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗、BFM方案[6]、R-CHOP方案[7]、CCCG-NHL-2016方案[9]等,3例單純觀察,6例單純手術切除；經(jīng)治療后59例完全緩解，其中32例報告了隨訪時間為18(1，99)月，3例預后不詳。

3 討論

伴IRF4重排的LBCL較為罕見，在兒童淋巴瘤中的發(fā)病率為1%～2%[6]，本文報告的6例伴IRF4重排的LBCL，占同期我院收治侵襲性成熟B細胞淋巴瘤的2.7%，根據(jù)文獻復習結果，伴IRF4重排的LBCL起病年齡為11.2(3，18)歲，瘤灶受累部位以頭頸部為主79%(49/62)，多為孤立病灶。臨床分期以Ⅰ～Ⅱ期早期病變?yōu)橹?。病理形態(tài)表現(xiàn)為完全彌漫樣、濾泡樣及混合樣結構，88.7%(55/62)檢測出伴IRF4的重排，國外1項研究[1]對385例LBCL患者進行了FISH檢測IRF4重排，伴IRF4重排的兒童病例(15%)明顯高于成人(2%)。

IRF4基因表達于多種惡性淋巴瘤細胞中，可以通過抑制BCL-6，激活PRDM1/BLIMP1的表達，MUM1與BCL-6不同時表達。但在伴IRF4重排的LBCL中，IGH(少數(shù)IGL或IGK)與IRF4融合導致BCL-6及MUM1的共同表達，PRDM1/BLIMP1不表達，提示其發(fā)病機制與BCL-6-IRF4-PRDM1/BLIMP1通路的異常有關[1，7-8]。本文6例患兒通過免疫組化法檢測出IRF4、BCL-6及MUM1的表達，PRDM1不表達，F(xiàn)ISH法檢測出IRF4重排，支持以上發(fā)病機制。但由于現(xiàn)有技術的限制，并非所有伴IRF4重排的LBCL患兒都能檢測出IRF4重排。國內(nèi)外多位學者[6，9，12]認為FISH檢測可作為優(yōu)先診斷手段，為避免漏診，可結合二代測序檢測IGH、IGK、IGL與IRF4的融合以提高診斷率。另外，還有研究報道，伴IRF4重排的LBCL無BCL-6、C-MYC基因的重排，無t(14;18)染色體異位，可有NF-κB通路基因及IRF4基因的突變，且可見染色體片段的丟失(如17p13)和獲得(如chr7、11q12.3-q25)[8，12]，伴IRF4重排的LBCL與DLBCL相比而言，染色體異常的發(fā)生率更低，且核型更為簡單，發(fā)病機制的不同可能是二者生物學行為不同的原因。

伴IRF4重排的LBCL治療以化療為主，本文6例伴IRF4重排的LBCL患兒均予我院2017年成熟B細胞淋巴瘤方案化療，化療后得到完全緩解，隨訪期間均無復發(fā)/進展、二次腫瘤、死亡等不良事件發(fā)生，說明伴IRF4重排的LBCL進展慢，侵襲性弱，預后較佳。文獻[6，10，12，13，16 ]共報道7例病理形態(tài)為濾泡樣結構的患兒(6例病灶位于頭頸部，1例位于腸道)，單純予以手術切除或觀察等待，均達到完全緩解。此外，多名學者[8，9，11，12]同樣提出，對于病理形態(tài)為濾泡型的患兒可考慮只予以手術切除病灶或單純觀察。值得關注的是，文獻[12]中6例患兒檢測到常表達于DLBCL的3個基因(CARD11、CD79B和MYD88)突變，病理形態(tài)均表現(xiàn)為完全彌漫樣；在另2例完全濾泡樣的病例中發(fā)現(xiàn)了MAP2K1突變[12]，以上提示潛在的基因突變可能影響腫瘤的形態(tài)特征，未來的臨床工作中可通過完善基因檢查評估預后。