王燕慧，李梁，陶應(yīng)敏，謝娟

1.復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科；2.復(fù)旦大學(xué)社區(qū)健康研究中心（籌），上海 200240

隨著我國(guó)老齡化的到來(lái)，老年心衰診治面臨重大壓力。發(fā)展中國(guó)家年齡大于75 歲人群中心力衰竭的發(fā)病率超過(guò)10%［1］，我國(guó)慢性心衰（CHF）患病率達(dá)到1.61%［2］。盡管近年來(lái)CHF 的診治取得較大進(jìn)展，但有研究［3］表明，CHF 患者3 個(gè)月再住院率為22.1%，6個(gè)月達(dá)50%，5年病死率高達(dá)60%［4］。早期識(shí)別出心衰的風(fēng)險(xiǎn)并能夠給予干預(yù)，迫在眉睫。隨著對(duì)CHF 病理及生理機(jī)制研究的逐漸深入，研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP是一種反映心室容量與壓力負(fù)荷的標(biāo)志物［5］，導(dǎo)致心室擴(kuò)張，廣泛用于心力衰竭患者的診斷和預(yù)后評(píng)估。除了心肌負(fù)荷，還有多種機(jī)制導(dǎo)致心衰［6］，其中另一個(gè)重要機(jī)制是心肌重構(gòu)。心肌重構(gòu)是指心臟在持續(xù)負(fù)荷過(guò)重及神經(jīng)、體液過(guò)度激活狀態(tài)下發(fā)生的一系列病理過(guò)程［7］。半乳糖凝集素-3（Gal-3）和可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2 蛋白（sST2）成為了反映心室重構(gòu)的新興標(biāo)志物，Gal-3 是一種由激活的巨噬細(xì)胞所分泌的蛋白，可促進(jìn)心肌纖維化、細(xì)胞凋亡和肥大［8］。有研究［9］發(fā)現(xiàn)Gal-3 加速了心衰的發(fā)生和發(fā)展，美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)Gal-3 作為一個(gè)新的標(biāo)志物協(xié)助判斷心衰患者的心室重構(gòu)［10］，也可以和NT-proBNP 起到互補(bǔ)的預(yù)后評(píng)估作用［11］。sST2 是心室受到機(jī)械應(yīng)力而分泌的一種新生標(biāo)志物，為白細(xì)胞介素1 受體家族成員，參與了心肌重塑過(guò)程，與心衰患者預(yù)后密切相關(guān)［12-13］，已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)它可獨(dú)立于NT-proBNP 來(lái)預(yù)測(cè)心衰的風(fēng)險(xiǎn)［14］。目前有研究證實(shí)Gal-3 和sST2 均是心衰預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也有研究認(rèn)為Gal-3 與預(yù)后關(guān)系不大［15］，本研究進(jìn)一步探討這些指標(biāo)單獨(dú)以及聯(lián)合檢測(cè)在判斷老年心衰預(yù)后中的作用。

1 資料和方法

1．1 一般資料

選取2019年4月—2020年10月在復(fù)旦大學(xué)上海市第五人民醫(yī)院住院的老年慢性心衰患者186 例，男性108 例，女性78 例，年齡65 ～98 歲，平均（78.0 ±9.5）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者符合中國(guó)心力衰竭指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，患者具有心衰的癥狀和體征；左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低或正常； NBNP 大于125 ng／； L（2）NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)；（3）年齡≥65 歲；（4）隨訪時(shí)間18 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重癥感染、急性心肌梗死、肺栓塞、嚴(yán)重器官功能不全、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等； （2）院內(nèi)出現(xiàn)死亡； （3）患者無(wú)法配合醫(yī)生完成檢測(cè)工作者，隨訪中斷。該研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者入選前均簽署知情同意書。

1．2 研究方法

入院后24 h 內(nèi)將入組患者的人口學(xué)資料、疾病史、臨床、實(shí)驗(yàn)室及超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果進(jìn)行收集。收集患者血液標(biāo)本進(jìn)行離心，將血清放置-70 ℃冰箱進(jìn)行保存，使用雙抗體夾心ABC-ELISA 法檢測(cè)血清sST2、Gal-3、NT-proBNP 水平，3 種試劑盒均為美國(guó)R＆D 公司生產(chǎn)。入院后全部患者按抗心力衰竭藥物的標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行治療，出院后隨訪18 個(gè)月，隨訪期間不接受其他干預(yù)措施。不良事件界定為18 個(gè)月內(nèi)因心衰再住院或出現(xiàn)心血管死亡，出院后每3 個(gè)月隨訪1 次，不良事件的出現(xiàn)與否通過(guò)門診復(fù)查、查看病史資料及電話隨訪等方式證實(shí)。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。雙變量相關(guān)采用Spearman 相關(guān)分析。預(yù)后價(jià)值采用ROC 曲線進(jìn)行評(píng)價(jià)，計(jì)算不同指標(biāo)的臨界值、靈敏度、特異度和曲線下面積（AUC）。采用多因素COX 回歸分析老年心力衰竭患者預(yù)后的影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 2 組患者基本情況比較

隨訪過(guò)程中出現(xiàn)不良事件者51 例，其中34 例因心衰再入院，17 例患者發(fā)生心血管死亡；未出現(xiàn)不良事件者99 例；失訪36 例。2 組患者年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），NYHA 心功能分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。事件組血清sST2、Gal-3 及NTproBNP、LVEDD、水平高于無(wú)事件組，LVEF 低于無(wú)事件組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組患者基本情況及血清標(biāo)志物比較

2．2 不同NYHA 分級(jí)患者血清標(biāo)志物濃度比較

隨著NYHA 心功能分級(jí)遞增，心衰患者sST2、Gal-3、NT-proBNP 水平依次升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同NYHA 分級(jí)心衰患者sST2、Gal-3、NT-proBNP 水平比較

2．3 血清標(biāo)志物與心功能指標(biāo)的相關(guān)性

sST2、Gal-3、NT-proBNP 與NYHA 心功能分級(jí)、LVEDD 呈正相關(guān)（P＜0.05），與射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表3 血清sST2、Gal-3、NT-proBNP 與心功能指標(biāo)的相關(guān)性

2．4 心力衰竭預(yù)后危險(xiǎn)因素分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)納入多因素COX 回歸分析，結(jié)果顯示sST2 是老年心衰患者18個(gè)月內(nèi)不良事件出現(xiàn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），HR為1.08。見表4。

表4 老年心衰患者預(yù)后的多因素分析

2．5 血清標(biāo)志物對(duì)心衰預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值比較

血清sST2、Gal-3 及NT-proBNP 預(yù)測(cè)心衰預(yù)后的臨界值、靈敏度、特異度及曲線下面積見表5。sST2、Gal-3、NT-proBNP 單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC 分別為0.917、0.870 和0.890。sST2 聯(lián)合NT-proBNP 預(yù)測(cè)心衰患者預(yù)后的效果最好，AUC 為0.922，靈敏度為90.20%，特異度為85.86%。Gal-3 聯(lián)合NT-proBNP 預(yù)測(cè)心衰預(yù)后的AUC 為0.906，靈敏度為90.20 %、特異度為82.83%。3 個(gè)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)的的AUC 為0.914，靈敏度為84.31%、特異度為91.92%。

表5 血清標(biāo)志物對(duì)心衰患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 sST2、Gal-3、NT-proBNP 及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)老年心衰患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

心力衰竭住院患者中老年人占70%，住院時(shí)間通常大于2 周，高齡是心力衰竭患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素［16］。心衰是由多種生理病理機(jī)制參與的一種臨床綜合征，NT-proBNP 是目前應(yīng)用最廣泛的心衰嚴(yán)重程度和預(yù)后判斷的指標(biāo)，而sST2、Gal-3 作為反映心肌纖維化、心臟重構(gòu)的標(biāo)志物，已廣泛在西方國(guó)家應(yīng)用于心衰患者的分層和預(yù)后評(píng)估［14］。在國(guó)內(nèi)sST2 和Gal-3 目前還沒(méi)有大規(guī)模應(yīng)用的研究報(bào)道，也沒(méi)有用于臨床，國(guó)外的研究都以單一指標(biāo)研究為主，鮮有聯(lián)合這些指標(biāo)來(lái)對(duì)老年心衰進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。

Gal-3 是由激活的心臟巨噬細(xì)胞分泌的一種蛋白，心衰患者由于心肌損傷和壓力等情況，會(huì)大量分泌，主要參與心肌纖維細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)心肌纖維原細(xì)胞增殖、膠原質(zhì)沉積，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞纖維化及心臟重構(gòu)。研究顯示Gal-3 會(huì)加速慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，能夠有力預(yù)測(cè)心力衰竭患者的預(yù)后，特別對(duì)LVEF 正常的急性心力衰竭患者［17］。Zhang T 等［18］發(fā)現(xiàn)，Gal-3 水平與心肌衰竭密切相關(guān)，使慢性心衰患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究證實(shí)，若患者心功能分級(jí)增加，Gal-3 的水平會(huì)隨之增加，與射血分?jǐn)?shù)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，與LVEDD 正相關(guān)。單因素分析中觀察到事件組Gal-3 水平高于無(wú)事件組，但多因素COX 回歸分析顯示它不是18 個(gè)月內(nèi)發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Gal-3 預(yù)測(cè)不良事件的AUC 為0.870，對(duì)患者的預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，Gal-3 聯(lián)合NT-proBNP 評(píng)估預(yù)后，AUC 為0.906，效果優(yōu)于兩者單獨(dú)使用，這與De Boer RA 等［19］的研究結(jié)果一致，兩者聯(lián)合可以提高預(yù)測(cè)效能。

sST2 在心肌重塑過(guò)程中發(fā)揮作用，能夠預(yù)測(cè)心衰患者的預(yù)后。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，它可獨(dú)立于NT-proBNP 等其他標(biāo)志物預(yù)測(cè)心衰患者風(fēng)險(xiǎn)［20-21］。新的心臟標(biāo)志物ST2，歸于白細(xì)胞介素受體家族［22］。具有兩種異構(gòu)體跨膜型：ST2（ST2L）和sST2，通過(guò)結(jié)合白細(xì)胞介素-33（IL-33）發(fā)揮生物學(xué)作用，IL-33／ST2L 信號(hào)通路的作用是抑制心肌肥厚及拮抗心肌重塑。當(dāng)受到容量和壓力負(fù)荷時(shí)心肌細(xì)胞會(huì)分泌大量的sST2，從而引起細(xì)胞的死亡及組織纖維化，進(jìn)一步引起心室重構(gòu)及心功能障礙。所以，血清標(biāo)志物sST2與NT-proBNP 均能反映心室容量與壓力負(fù)荷，同時(shí)又可反映心室重構(gòu)。Dalal 等［21］的研究指出，sST2 比NT-proBNP 具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值，可成為更可靠的預(yù)后標(biāo)志物。本研究證實(shí)，NYHA 心功能分級(jí)遞增，sST2 的水平隨之增加，與心衰的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，事件組sST2 高于非事件組，sST2 與LVEDD 呈正相關(guān)，表明sST2 水平能反映心室重構(gòu)。多因素COX 回歸分析顯示，sST2 是18 個(gè)月內(nèi)心血管事件出現(xiàn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。sST2 預(yù)測(cè)心衰患者預(yù)后的AUC 為0.917，較NT-proBNP 有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值，sST2 和NTproBNP 聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC 為0.922，顯示出更佳的預(yù)后效能，與Bayes-genis［22］的研究一致。另外，本研究顯示sST2、Gal-3 和NT-proBNP 三者聯(lián)合時(shí)，預(yù)測(cè)效果并未優(yōu)于sST2 的單獨(dú)預(yù)測(cè)。

NT-proBNP 水平隨心功能分級(jí)增加而增加，與LVEF 負(fù)相關(guān)，與LVEDD 正相關(guān)，表明NT-proBNP 與心臟的結(jié)構(gòu)、功能具有一定的相關(guān)性，且事件組的NTproBNP 水平高于非事件組，COX 回歸分析顯示NTproBNP 并不是18 個(gè)月內(nèi)心血管事件出現(xiàn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明NT-proBNP 作為一個(gè)廣泛使用的指標(biāo)仍有一定的缺陷。

本研究也存在一些局限性，只是單中心的小樣本研究，對(duì)sST2、Gal-3 未進(jìn)行分層，未把心衰分射血分?jǐn)?shù)正常、低下、保留的患者進(jìn)行分別判斷，也沒(méi)有在出院前和出院后做進(jìn)一步的指標(biāo)隨訪，導(dǎo)致在在判斷心衰的預(yù)后上出現(xiàn)局限性，特別是三者聯(lián)合并沒(méi)有出現(xiàn)最優(yōu)的預(yù)測(cè)效能。本研究結(jié)果提示反映不同心衰機(jī)制的指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用可以有效增加預(yù)測(cè)心衰患者發(fā)生不良事件的能力，這是今后的研究方向［23］。