馬爽，彭楠

1.解放軍總醫(yī)院研究生院，北京100853； 2.解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學中心康復(fù)醫(yī)學科，國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心，北京 100853

衰弱被認為是死亡前的階段，衰弱老年人發(fā)生急性病、再住院、跌倒、譫妄、失能及死亡等風險增高［1-2］。如何預(yù)防共病、失能、長期臥床，避免在輪椅或病床上終老，防治衰弱是關(guān)鍵。研究表明維生素D 具有促進骨代謝和預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用，且能通過保護線粒體功能、防止氧化應(yīng)激損傷等途徑增加骨骼肌肌力和肌量，改善老年人的軀體功能［3］，近來也有將維生素D用于衰弱的干預(yù)研究。本文就維生素D 對衰弱的作用及相關(guān)機制的研究進展進行闡述。

1 衰弱的相關(guān)概述

衰弱是老年綜合征，與增齡密切相關(guān)。衰弱是指老年人各系統(tǒng)或臟器生理儲備能力下降，導(dǎo)致抗應(yīng)激能力減退，機體易損性增加，對疾病易感性增高的非特異性狀態(tài)。衰弱包括軀體衰弱、認知衰弱和社會衰弱。（1）軀體衰弱：肌力和肌量的下降，活動能力減退，多病共存；（2）認知衰弱：記憶力下降，譫妄，癡呆；（3）社會衰弱：與外界聯(lián)系減少，獲得的社會支持較少。Fried 衰弱臨床表型包括不明原因的體重下降、步速減慢、握力下降、體力活動減少和易疲勞［4］。

衰弱的患病率隨增齡而升高，國外研究發(fā)現(xiàn)居住社區(qū)65～69 歲、70～74 歲、75 ～79 歲、80 ～84 歲、≥85歲老年人的衰弱患病率分別為1.9%、3.8%、10.0%、20.4%、35.1%，65 歲以上人群衰弱總患病率為7.4%［5］。中國社區(qū)65 ～74 歲、75 ～84 歲、≥85 歲人群衰弱患病率分別為12.2%、33.2%、46.8%，總患病率為12.8%，均高于國外人群的發(fā)病率。國內(nèi)養(yǎng)老機構(gòu)中老年人的患病率高達44.3%，明顯高于社區(qū)［6］。衰弱老年人常多種慢病共存，如高血壓、糖尿病、冠心病、慢性肺病、腎臟疾病和骨質(zhì)疏松等，每增加1 種慢病，衰弱風險增加21%［7］，而衰弱又會加劇共病。

2 維生素D 缺乏對衰弱的影響

國際共識將維生素D 不足定義為血清25-羥基維生素D 水平20～30 ng／mL，維生素D 缺乏是指低于20 ng／mL［8］。據(jù)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)約有10 億人處于維生素D 缺乏狀態(tài)［9］。我國老年人中維生素D 缺乏的女性為79.7%、男性為64.0%，高于國外［10］，可能由于我國老年人食量減少、陽光照射不足、多重用藥以及慢性疾病等所致。維生素D 缺乏會導(dǎo)致Ⅱ型肌纖維脂肪變性，從而引起肌肉力量不足，這種現(xiàn)象與軀體功能水平呈負相關(guān)，且多發(fā)生于老年人群［11］。越來越多的研究證實，維生素D 是衰弱以及3 個衰弱表型（體重下降、握力下降和易疲勞）的獨立危險因子。維生素D 缺乏與衰弱顯著相關(guān)，維生素D 水平越低，罹患衰弱的風險越高。衰弱老年人中維生素D 水平低于健康人群，維生素D 每下降1 個單位，衰弱的風險增加1.526 倍［12］。在前瞻性研究和橫斷面研究中，維生素D 水平每上升10 ng／mL，衰弱的發(fā)生風險分別下降11%和12%［13］。

3 補充維生素D 對衰弱的干預(yù)作用

對于維生素D 的用量，存在著很大爭議。美國老年醫(yī)學會建議每天至少補充維生素D 1 000 IU 以預(yù)防跌倒和骨折［14］。中國營養(yǎng)學會推薦維生素D 用于防治骨質(zhì)疏松時，劑量可為800 ～1 200 IU／d［15］，但維生素D 用于衰弱防治的最佳劑量還不清楚。補充不同劑量的維生素D 對衰弱的干預(yù)效果不同。多項隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）報告了維生素D 預(yù)防老年人跌倒的作用，其中跌倒多評定為“無意識地倒在地面、地板或其他較低的地方”，老年人每日補充維生素D 700～1 000 IU，聯(lián)合或不聯(lián)合補鈣（鈣的劑量為500 ～1 200 mg／d），均可使跌倒的風險下降19%［16］。維生素D 對骨骼肌肌力、肌量影響的Meta 分析納入30 項RCT，結(jié)果顯示維生素D 的用量從1 μg／d 到60 萬IU／次不等，補充維生素D 對增強整體骨骼肌肌力有效，但沒有觀察到維生素D 對握力和骨骼肌肌量的影響［17］。Muir 等［18］的Meta 分析表明，補充維生素D 可以改善平衡、減少計時起立行走的時間、增加下肢肌力，每日補充800 ～1 000 IU 的維生素D 對骨骼肌肌力和平衡都有好處，但對步態(tài)的影響尚未證實，建議進一步評估。也有研究顯示，聯(lián)合補充乳清蛋白（44 g）、維生素D（1 404 IU／d）和維生素E（218 mg） 6 個月，握力、相對骨骼肌質(zhì)量指數(shù)分別提高2.68 kg 和0.18 kg／m2，同時血清胰島素樣生長因子-1 水平以及SF-36 心理、身體狀況得分均有所提高［19］。另有研究發(fā)現(xiàn)，衰弱老年人每日補充維生素D 4 000 IU，4 個月后維生素D 缺乏的衰弱期老年人維生素D 水平提升10.29 ng／mL，步速提高6.28 cm／s，而對衰弱前期或維生素D 水平充足的老年人則無顯著改善作用，也未見不良事件發(fā)生［20］。也有學者在社區(qū)招募200 例≥70 歲有跌倒史的老年人，采用單次服用大劑量的維生素D，如每月60 萬IU 或2.4 萬IU 聯(lián)合骨化二醇300 μg，均能有效使維生素D 達到30 ng／mL的閾值；但與每月服用維生素D 2.4 萬IU 相比，補充大劑量維生素D 對下肢功能沒有改善，反而會增加跌倒的風險［21］。

4 維生素D 對衰弱的作用機制

4．1 維生素D 對線粒體的作用機制

維生素D 通過與維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）結(jié)合發(fā)揮生理學功能。VDR 存在于大多數(shù)骨骼肌中。補充維生素D 可增加肌核內(nèi)的VDR 濃度，增加II 型肌纖維的VDR 百分比，增加肌纖維尺寸［22］。骨化三醇通過調(diào)節(jié)肌肉蛋白合成、細胞分化、細胞增殖以及鈣、磷酸鹽在肌細胞膜內(nèi)的運輸來影響肌肉功能，此外還能調(diào)節(jié)肌細胞線粒體功能、動力學改變和酶的功能［23］。維生素D 也可以改善骨骼肌的線粒體氧化磷酸化，拮抗氧化應(yīng)激，這在肌肉損傷與再生過程中發(fā)揮重要作用［24］。但過表達VDR 會通過上調(diào)相關(guān)基因（參與蛋白質(zhì)合成、翻譯、核糖體擴張和細胞外基質(zhì)重構(gòu)）表達，刺激肌肉肥大，導(dǎo)致肌肉再生受損［25］。

有學者認為，衰弱的防治應(yīng)聚焦線粒體功能障礙和能量代謝紊亂，這是衰弱的2 個特征［26］。體內(nèi)研究結(jié)果顯示，3 個月飲食誘導(dǎo)的維生素D 缺乏減少了C57BL／6 小鼠的骨骼肌線粒體呼吸，該結(jié)論與體外觀察結(jié)果均表明，維生素D 介導(dǎo)的線粒體功能調(diào)節(jié)可能是維生素D 缺乏期間肌肉疲勞加重和性能缺陷的基礎(chǔ)［27］。通過控制參與線粒體呼吸鏈和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成的蛋白質(zhì)核轉(zhuǎn)錄，維生素D 能防止過度呼吸并限制活性氧產(chǎn)生［28］。辛伐他汀會抑制線粒體的功能并增加氧化應(yīng)激，對辛伐他汀誘導(dǎo)的損傷小鼠進行維生素D 干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素D 可使氧化型谷胱甘肽與還原型谷胱甘肽的比率下降，并提高超氧化物歧化酶的活性，改善了辛伐他汀誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激［29］。

維生素D 可以促進線粒體能量生成、抑制氧化應(yīng)激，但對脂肪酸代謝的影響還不明確。衰弱患者長鏈脂肪酸（long chain fatty acids，LCFAs）含量下降，尤其是在能量需求較高的組織（如骨骼?。┲蠰CFAs 的含量下降更為明顯。作為線粒體β-氧化的主要底物，LCFAs 含量下降會導(dǎo)致線粒體呼吸速率降低，ATP 生成減少，使脂肪酸代謝轉(zhuǎn)向碳水化合物的利用，進而引發(fā)肌肉疲勞［30］，所以脂肪酸在衰弱患者機體內(nèi)含量的變化值得進一步研究。今后可通過動物、臨床試驗研究維生素D 對線粒體脂肪酸代謝的影響，探究維生素D 是否可通過線粒體脂肪酸代謝改善衰弱。

4．2 維生素D 對炎癥的作用機制

衰弱的發(fā)病機制是多層面的，慢性炎癥被普遍認為是衰弱的關(guān)鍵發(fā)病機制。白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是重要的促炎性細胞因子，在衰弱的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，可作為衰弱的重要預(yù)測指標及標志物［31］。

維生素D 通過表達VDR 的單核細胞、巨噬細胞和T 淋巴細胞發(fā)揮抗炎作用，可減少巨噬細胞和T 淋巴細胞產(chǎn)生促炎性細胞因子［32］，通過抑制核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）、中期因子和調(diào)節(jié)促炎／抗炎性細胞因子平衡發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［33］。維生素D 通過對NF-κB 通路的影響，減少淋巴細胞和脂肪細胞分泌的促炎性細胞因子（如腫瘤壞死因子-α），從而誘導(dǎo)對抗原刺激的低反應(yīng)性，有利于免疫調(diào)節(jié)和改善慢性炎癥［34］。動物實驗表明，維生素D 抑制Th1 介導(dǎo)的促炎性細胞因子產(chǎn)生，減少IL-6 的分泌，并增強炎性免疫抑制分子的表達［35］。在小鼠模型中，維生素D 還能刺激具有調(diào)節(jié)或抗炎特性的淋巴樣細胞譜系（如調(diào)節(jié)性T 細胞）產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)或抑制炎癥［36］。

與細胞和動物實驗結(jié)果不同，現(xiàn)有臨床研究提供了相互矛盾的結(jié)果。巴西的研究顯示，40 例老年女性每日補充維生素D 20 萬IU，4 周后高敏感性C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和甲狀旁腺激素明顯升高，且BB／Bb 基因型的老年女性變化更敏感［37］。另有研究納入380 例≥65 歲的肌少癥患者，每日補充維生素D 800 IU，聯(lián)合乳清蛋白20 g 和亮氨酸3 g，13 周后干預(yù)組IL-6 水平雖呈上升趨勢，但升高幅度低于對照組，且干預(yù)組IL-8 水平降低，表明營養(yǎng)補充劑可能會減輕活動受限老年肌少癥患者的低度炎癥狀態(tài)［38］。在衰弱患者中的研究顯示，維生素D 并沒有降低IL-6的水平，而抗炎性細胞因子IL-10 的水平明顯升高，表明維生素D 通過促進抗炎性細胞因子的分泌發(fā)揮抗炎作用［39］。意大利全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查15 167例成年人（平均年齡46 歲），結(jié)果顯示維生素D 水平和CRP 呈U 型關(guān)系，維生素D 水平＜21 ng／mL 時與CRP 呈負相關(guān)，≥21 ng／mL 時與CRP 呈正相關(guān)，表明只有在維生素D 水平較低時，補充維生素D 才可能減輕炎癥［40］。因此維生素D 的抗炎作用能否作為其改善衰弱的一個通路還需要進一步研究。

5 小結(jié)

維生素D 水平與衰弱的發(fā)生有關(guān)，維生素D 缺乏會增加患衰弱的風險。我國人群普遍缺乏維生素D，補充一定劑量的維生素D 可以改善衰弱老年人的軀體功能，然而較高劑量的維生素D 用量（如60 萬IU／月）有增加老年人跌倒的風險。維生素D 可以通過調(diào)控肌細胞線粒體的功能以及肌細胞蛋白質(zhì)的合成，增強骨骼肌肌力，進而改善衰弱。脂肪酸的含量變化和炎性細胞因子的水平波動在老年衰弱患者中也體現(xiàn)出重要的作用，然而關(guān)于脂肪酸代謝和炎癥的研究還不是很充分，仍然需要更多的證據(jù)。