李雪，莊琳

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院血液科，上海 200040

彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見(jiàn)的淋巴瘤類型，中位發(fā)病年齡為60～70 歲，5年生存率可以達(dá)到60%左右。但是初始治療后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤復(fù)發(fā)是一種預(yù)后不良的嚴(yán)重并發(fā)癥，文獻(xiàn)報(bào)道在沒(méi)有中樞預(yù)防的情況下，DLBCL 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率在5%左右［1］，中樞復(fù)發(fā)的部位包括腦實(shí)質(zhì)和軟腦膜［2］。一旦發(fā)生中樞受累，患者的預(yù)后極差。因此如何預(yù)防中樞累及需要引起臨床醫(yī)師的重視。目前，關(guān)于哪些DLBCL 患者可以從中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防中獲益以及最有效的中樞預(yù)防措施，尚無(wú)明確共識(shí)?，F(xiàn)以1 例臨床病例為例，運(yùn)用循證臨床實(shí)踐指南來(lái)解決臨床問(wèn)題。

1 臨床病例

患者，男，69 歲，發(fā)現(xiàn)右頸部腫塊4月余，外院B超示：兩側(cè)頸部低回聲實(shí)性團(tuán)塊，考慮腫大淋巴結(jié)，左側(cè)最大12 mm×6 mm，右側(cè)最大約27 mm ×16 mm，形狀呈卵圓形，邊界清，內(nèi)部回聲欠均勻。PET-CT 檢查示：1.全身多發(fā)腫大淋巴結(jié)（SUVmax =21.7），肝臟病灶（大小約22.4 mm 低密度影，SUVmax=19.7），左腎病灶（大小約25.3 mm，SUVmax=28.5），肛管旁病灶，胃部（SUVmax =19.2）及腸道（SUVmax =10.5）病灶，右側(cè)肱骨及骶骨左翼病灶（SUVmax =17），F(xiàn)DG代謝異常增高，結(jié)合病史考慮惡性病變，淋巴瘤多系統(tǒng)浸潤(rùn)不除外。后行頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)，術(shù)后病理示：（右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)）淋巴組織增生性病變，結(jié)合免疫組化及基因檢測(cè)結(jié)果，可符合彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤，GCB 亞型。免疫組化結(jié)果：PAX5（ ＋），CD20（ ＋），CD23（ -），CD34（ -），CD68（ -），CD10（ ＋），MUM1（ - ），CD5（少量＋），C-myc（ ＋），CyclinD1（ -），CD19（ ＋），CD2（ ＋），EBER（ -），bcl-2（50% ＋），bcl-6（ -）。B 細(xì)胞重排檢測(cè)結(jié)果示：IgH D、IgH E、IgK A 區(qū)段示重排性單克隆峰陽(yáng)性。FISH 檢測(cè)MYC、BCL2 和BCL6 重排均為陰性。LDH 532U／L。骨髓流式細(xì)胞檢測(cè)未見(jiàn)明顯異常造血淋巴細(xì)胞群。骨髓活檢示7～8 個(gè)髓腔，造血細(xì)胞約占30%左右，各系造血細(xì)胞未見(jiàn)明顯異常，網(wǎng)狀染色（ - ）。CD43（ -），CD34（ -），CD20（ -），CD79（ -），CD38（ -），CD138（ -），MPO（散在＋），CD5（ -），CD23（ -），PAX5（ -），CyclinD1（ -），TIA-1（ -），EBER（ -）。

2 提出問(wèn)題

DLBCL 患者中樞預(yù)防的指征是什么？ 中樞預(yù)防的具體措施是什么？ 可以通過(guò)哪些方式評(píng)估中樞累及？ 出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)后，采取何種治療措施？

3 檢索證據(jù)

以“diffuse large Bcell lymphoma，centralnervous system prophylaxis 和practice guideline”為檢索詞搜索了pubmed，可以搜索到西班牙、英國(guó)和美國(guó)NCCN指南［3-5］。

4 評(píng)價(jià)證據(jù)

選擇西班牙［3］、英國(guó)［4］和美國(guó)NCCN 制定的指南［5］，這些指南以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，根據(jù)GRADE 分級(jí)［6］對(duì)證據(jù)進(jìn)行質(zhì)量分級(jí)和提出推薦建議，其真實(shí)性較高，指南中全面考慮到了臨床相關(guān)的情況和結(jié)果。

4．1 DLBCL 患者中樞預(yù)防的指征是什么？

無(wú)論是在利妥昔單抗（美羅華）應(yīng)用前還是后時(shí)代，關(guān)于DLBCL 中樞預(yù)防的證據(jù)多來(lái)自回顧性研究。對(duì)DLBCL 患者應(yīng)詳細(xì)評(píng)估中樞累及的危險(xiǎn)因素：CNS-IPI（CNS-International prognostic index）是一種常用的預(yù)測(cè)中樞累及的風(fēng)險(xiǎn)模型，其證據(jù)來(lái)源于Schmitz N 等的研究［7］。CNS-IPI 根據(jù)年齡＞60 歲、血清LDH高于正常、體能狀態(tài)評(píng)分＞1 分、Ⅲ期或Ⅳ期患者、累及結(jié)外病變＞1 處以及腎臟或腎上腺累及進(jìn)行評(píng)分，將患者分為低危、中危和高危組，評(píng)分高危的患者推薦進(jìn)行中樞預(yù)防（Ⅱ類推薦，B 級(jí)證據(jù)）。此外，西班牙指南將LDH 升高以及超過(guò)1 處結(jié)外累及作為危險(xiǎn)因素（Ⅰ類推薦，B 級(jí)證據(jù)），英國(guó)指南將累及超過(guò)3處結(jié)外病變作為獨(dú)立于CNS-IPI 的危險(xiǎn)因素（Ⅰ類推薦，B 級(jí)證據(jù)）；特定解剖部位的受累與中樞累及有關(guān)，如睪丸累及（Ⅰ類推薦，B 級(jí)證據(jù)）、乳腺累及（Ⅱ類推薦，B 級(jí)證據(jù)）、腎臟和腎上腺累及（Ⅱ類推薦，C級(jí)證據(jù)）、硬膜外腔累及（Ⅱ類推薦，D 級(jí)證據(jù)），英國(guó)指南認(rèn)為血管內(nèi)累及與中樞復(fù)發(fā)有關(guān)（Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù)），美國(guó)NCCN 指南認(rèn)為皮膚累及（DLBCL 腿型）也是中樞復(fù)發(fā)的高危因素（Ⅱ類推薦，C 級(jí)證據(jù)）。

有關(guān)DLBCL 的生物學(xué)特征對(duì)中樞復(fù)發(fā)的影響尚存在爭(zhēng)議，在西班牙指南和美國(guó)NCCN 指南中對(duì)具有MYC 重排和BCL2 或BCL6 重排的DLBCL 患者推薦進(jìn)行中樞預(yù)防（Ⅱ類推薦，C 級(jí)證據(jù)），而英國(guó)指南認(rèn)為這些患者可能存在中樞預(yù)防的其他危險(xiǎn)因素，這些生物學(xué)特征是中樞預(yù)防的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚存在爭(zhēng)議。

4．2 中樞預(yù)防的具體措施是什么？

對(duì)DLBCL 患者應(yīng)詳細(xì)評(píng)估中樞累及的危險(xiǎn)因素，進(jìn)行危險(xiǎn)分層，對(duì)具有中樞復(fù)發(fā)高危因素的患者都應(yīng)進(jìn)行中樞預(yù)防（Ⅰ類推薦，B 級(jí)證據(jù)）。

在藥物選擇方面，常規(guī)的化療藥物不能起到中樞預(yù)防的作用，而甲氨蝶呤（MTX）可以透過(guò)血腦屏障，是常用的中樞預(yù)防的藥物。在常規(guī)化療基礎(chǔ)上，靜脈應(yīng)用MTX 治療和反復(fù)鞘內(nèi)注射MTX 等化療藥物是兩種不同的中樞預(yù)防方式。然而，不同MTX 使用方式的中樞預(yù)防效果目前尚沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行比較。一些研究認(rèn)為靜脈應(yīng)用大劑量MTX 治療時(shí)，藥物的中樞滲透性更高，而鞘內(nèi)注射MTX 不能有效滲透至腦實(shí)質(zhì)，因此不能預(yù)防腦實(shí)質(zhì)的復(fù)發(fā)。另有文獻(xiàn)報(bào)道鞘內(nèi)注射MTX 治療對(duì)預(yù)防軟腦膜累及有效，但這也是有爭(zhēng)議的。

這些指南推薦，根據(jù)患者體能狀態(tài)和臟器功能（特別是腎功能，肌酐清除率大于50 mL／min）情況，在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上，靜脈應(yīng)用劑量≥3 g／m2的MTX 進(jìn)行中樞預(yù)防（Ⅱ類推薦，B 級(jí)證據(jù)），但不能延誤和降低系統(tǒng)性化療的時(shí)間和強(qiáng)度。NCCN 指南推薦在常規(guī)化療治療中或治療后靜脈應(yīng)用MTX 治療2～4個(gè)療程進(jìn)行中樞預(yù)防。MTX 的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括腎毒性、骨髓抑制、黏膜屏障損壞和神經(jīng)毒性等。

雖然目前沒(méi)有明確的證據(jù)表明鞘內(nèi)注射MTX 可以預(yù)防中樞累及，但鞘內(nèi)注射安全性高，對(duì)于老年及狀態(tài)不佳的患者，鞘內(nèi)注射MTX 是進(jìn)行中樞預(yù)防的一種選擇。西班牙指南［3］推薦在化療的基礎(chǔ)上，根據(jù)年齡、體能狀態(tài)和并發(fā)癥，可選擇鞘內(nèi)注射MTX 或者鞘內(nèi)注射三聯(lián)藥物（Ⅱ類推薦，C 級(jí)證據(jù)）進(jìn)行中樞預(yù)防。每療程鞘內(nèi)注射MTX 12 mg～15 mg，應(yīng)用4 ～6個(gè)療程，或進(jìn)行三聯(lián)藥物（MTX 15 mg、阿糖胞苷40 mg和氫化可的松20 mg）鞘內(nèi)注射（Ⅰ類推薦，B 級(jí)證據(jù)）。而英國(guó)指南［4］明確指出只有在靜脈MTX 不能應(yīng)用時(shí)，才考慮鞘內(nèi)注射MTX 進(jìn)行中樞預(yù)防。

BTK 抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑如來(lái)那度胺等可以透過(guò)血腦屏障的藥物，可作為中樞系統(tǒng)淋巴瘤的治療藥物，但是否可以應(yīng)用于中樞預(yù)防，目前還沒(méi)有定論。

關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性給藥的最有效和毒性最低的治療問(wèn)題尚沒(méi)有定論，所以應(yīng)該進(jìn)行比較全身和鞘注中樞預(yù)防的大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

4．3 如何評(píng)估是否中樞受累？

在診斷時(shí)應(yīng)全面評(píng)估有無(wú)隱匿的中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及。對(duì)出現(xiàn)可疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的DLBCL 患者應(yīng)首選磁共振（包括磁共振增強(qiáng)）進(jìn)行評(píng)估（Ⅰ類推薦，A 級(jí)證據(jù)）。在有中樞累及風(fēng)險(xiǎn)的DLBCL 患者中，進(jìn)行細(xì)胞形態(tài)學(xué)和流式細(xì)胞學(xué)評(píng)估。與細(xì)胞形態(tài)學(xué)相比，流式細(xì)胞檢測(cè)將中樞累及的診斷效率提高了4 ～10 倍。應(yīng)通過(guò)大于8 色的流式細(xì)胞儀識(shí)別隱匿的中樞累及（Ⅰ類推薦，A 級(jí)證據(jù)）。其他的腦脊液生物標(biāo)志物（sCD19，sIL-10，sCXCL13，neopterin 和miRNAs 等）目前不能用來(lái)診斷中樞累及（Ⅱ類推薦，C 級(jí)證據(jù)）。

4．4 中樞復(fù)發(fā)后的治療

部分應(yīng)用中樞預(yù)防的DLBCL 患者仍會(huì)出現(xiàn)中樞累及。對(duì)于MTX 敏感的腦實(shí)質(zhì)和（或）軟腦膜復(fù)發(fā)的患者應(yīng)使用包含大劑量MTX 的治療方案（Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù)）。西班牙指南認(rèn)為在軟腦膜累及的患者中可應(yīng)用鞘注阿糖胞苷脂質(zhì)體（ITLC）（Ⅰ類推薦，B 級(jí)證據(jù)）。對(duì)于因年齡或者合并癥不適合大劑量MTX 治療的患者，建議采用ITLC（Ⅰ類推薦，B 級(jí)證據(jù)）。對(duì)于臨床狀況良好且年齡適當(dāng)?shù)幕颊?，采用大劑量MTX 治療后可應(yīng)用自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）行鞏固治療（Ⅰ類推薦，B 級(jí)證據(jù)）。ASCT 的預(yù)處理方案應(yīng)包括塞替派和卡莫司汀。在大劑量MTX 治療后出現(xiàn)耐藥或者早期復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)采用臨床試驗(yàn)或者全腦放療。

5 應(yīng)用證據(jù)

該患者CNS-IPI 評(píng)分5 分，具有LDH 升高、分期為Ⅳ期、結(jié)外病變超過(guò)1 處、腎臟累及等危險(xiǎn)因素，該患者為中樞累及的高危患者。針對(duì)這個(gè)患者，本研究采取了通過(guò)頭顱磁共振增強(qiáng)、腦脊液細(xì)胞形態(tài)學(xué)和流式細(xì)胞學(xué)進(jìn)行中樞累及的評(píng)估，均為陰性?；颊咝哪I功能正常、體能狀態(tài)良好，采用靜脈3.5 g／m2MTX 聯(lián)合R-CHOP方案進(jìn)行治療，治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)藥物濃度、腎功能、尿常規(guī)等指標(biāo)，并進(jìn)行充分解救，治療期間每療程對(duì)患者中樞受累情況進(jìn)行評(píng)估，隨訪至現(xiàn)在暫無(wú)中樞累及。