蔣偉平，曹松，董非

1.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200040；2.武漢第三人民醫(yī)院危重癥科，湖北武漢 430070

根據(jù)美國(guó)約翰·霍普金斯大學(xué)發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)字，截至2021年12月26日，全球累計(jì)確診新冠肺炎病例為281 918 001 例，累計(jì)死亡病例為5 426 157 例。世界上有100 多個(gè)國(guó)家和地區(qū)正在遭受新冠病毒的折磨［1-2］。伴隨著世界衛(wèi)生組織宣布公共衛(wèi)生進(jìn)入國(guó)際關(guān)注的緊急狀態(tài)［3］，所有人意識(shí)到了這一新出現(xiàn)的疾病對(duì)全球公共衛(wèi)生治理是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)［4］。到目前為止，根據(jù)目前輸出臨床病例，證實(shí)新冠病毒在人與人之間傳播率很高。并且新冠肺炎發(fā)病率和死亡率也非常高［5］。過(guò)去一年多有相當(dāng)多的研究報(bào)告了新冠肺炎的臨床特征和結(jié)果。很少有研究進(jìn)一步探討嚴(yán)重住院患者，尤其是老年患者，遠(yuǎn)期預(yù)后（1年期）的危險(xiǎn)因素。因此本研究收集并分析了與嚴(yán)重程度和死亡相關(guān)的患者臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，同時(shí)評(píng)估1年期隨訪的生存狀況。希望本研究結(jié)果能為早期預(yù)警和臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 一般資料

本研究納入2020年1月26日—2020年3月16日期間武漢市第三醫(yī)院住院新冠肺炎患者進(jìn)行回顧性研究，在2021年4月前完成為期1年的隨訪。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）≥55 歲；（2）核酸檢測(cè)陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）缺乏人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線(xiàn)特征評(píng)估；（2）缺乏實(shí)驗(yàn)室檢查及放射學(xué)特征數(shù)據(jù)；（3）缺乏臨床療效及治療評(píng)估數(shù)據(jù)。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生委員會(huì)制定的第六版新冠肺炎診斷和治療方案，符合以下一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)患者為重癥組：呼吸窘迫、呼吸頻率≥30 次／min、休息時(shí)SPO2≤93%、 PaO2／FiO2≤300。本研究經(jīng)武漢市第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，在收集資料前征得患者書(shū)面知情同意。所有參加研究患者的治療都嚴(yán)格按照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生委員會(huì)發(fā)布的第六版新型冠狀病毒感染的診斷和治療。

1．2 研究?jī)?nèi)容

資料包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征（性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)）、臨床特征（體溫、呼吸頻率、動(dòng)脈血氧飽和度）、合并癥（高血壓、心血管疾病、惡性腫瘤、糖尿病、腎衰竭、肝衰竭、慢性阻塞性肺疾?。?、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（血常規(guī)、血液生化、凝血功能測(cè)試、炎癥因子）、放射學(xué)特征（胸部斷層掃描）、治療及預(yù)后。cTnT ＞0.15 μg／L 定義為陽(yáng)性，多葉病變定義為累及一葉以上病變。自動(dòng)繪制病變范圍輪廓，用CT 定量測(cè)量。病變范圍以百分比表示。探討短期和長(zhǎng)期預(yù)后，包括28 d 生存（生存／死亡）和1年期生存情況。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有分析采用SPSS 27.0 和STATA15.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量表示為中位數(shù)和四分位數(shù)范圍（IQR），分類(lèi)變量表示為數(shù)字和百分比。單因素分析采用t檢驗(yàn)分析連續(xù)變量，卡方檢驗(yàn)分析分類(lèi)變量，采用COX 回歸模型分析確定28 d 和1年期死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素的危險(xiǎn)比（HRs）和95%置信區(qū)間。應(yīng)用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線(xiàn)，時(shí)間事件（死亡）被定義為28 d 死亡或1年期死亡。雙側(cè)P＜0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 流行病學(xué)、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線(xiàn)特征

本研究對(duì)象里第一個(gè)患者在2020年1月26日被確診。截至2020年3月15日，122 例住院患者被診斷為新冠肺炎，其中62 例（50.8%）為重癥患者。早期嚴(yán)重病例占相當(dāng)大的比例，醫(yī)療配置從2月9日起緩解了嚴(yán)峻形勢(shì)。如表1 所示，患者年齡中位數(shù)為64.0歲（IQR 57.0～71.0），一半以上為男性（55.7%）。雖然最高體溫和熱型因人而異，但發(fā)熱（83.6%）仍是疾病發(fā)生時(shí)最常見(jiàn)的癥狀。重癥患者呼吸頻率高于非重癥患者（P＜0.000 1）（表1）。新冠肺炎患者常伴有合并癥，67.2%患者有合并癥，其中54 例患有高血壓，29 例患有糖尿病，19 例患有冠狀動(dòng)脈疾病，8 例患有腦血管疾病，7 例患有慢性阻塞性肺疾病。其他基礎(chǔ)疾病發(fā)病率低于5%，如肝病（3.3%）、惡性腫瘤（1.6%）、腎病（1.6%）。重癥組合并癥患者比例較高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按重癥患者存活和死亡分組的基線(xiàn)特征和各指標(biāo)比較也見(jiàn)表1。在重癥住院患者中，體重指數(shù)和呼吸頻率與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，而與死亡無(wú)關(guān)，最常見(jiàn)癥狀發(fā)熱與患者死亡相關(guān)（P=0.027）。

2．2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及放射學(xué)特征

入院時(shí)收集患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和放射學(xué)特征見(jiàn)表2。重癥組入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于非重癥組（P=0.005 3）。進(jìn)一步分析中性粒細(xì)胞（P=0.000 2）和淋巴細(xì)胞（P＜0.000 1）在重癥組中均有顯著差異。其中重癥組存活與死亡淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。重癥患者比非重癥患者有更多實(shí)驗(yàn)參數(shù)異常，包括心肌肌鈣蛋白T （cTnT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白、肌酸激酶（CK）和乳酸脫氫酶（IDH）、動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）較低。血紅蛋白（HB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TB）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）和堿性磷酸酶（AP）與疾病嚴(yán)重程度無(wú)顯著相關(guān)性。影像結(jié)果發(fā)現(xiàn)93.6%患者入院顯示多葉病變。重癥組CT 病變范圍也高于非重癥組。cTnT （P=0.011）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（P=0.001 5）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（P=0.001 1）和SaO2（P=0.001 3）與生存密切相關(guān)。

表2 新冠肺炎患者實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)特征

2．3 治療和臨床結(jié)果

表3 中接受靜脈抗生素治療占60.7%，接受抗病毒治療其中阿比多爾占63.1%，洛匹那韋／利托那韋占10.7%。糖皮質(zhì)激素治療41 例，重癥組患者中糖皮質(zhì)激素治療率較高。有34 例患者需要機(jī)械通氣，均來(lái)自重癥組。在本研究中，有18 例死亡，都屬于重癥組。存活組29 例（65.9%）于28 d 出院，有15 例（34.1%）繼續(xù)住院治療。

表3 新冠肺炎患者治療和臨床結(jié)局

表3 新冠肺炎患者治療和臨床結(jié)局

2．4 患者28 d 死亡率分析

采用二元COX 回歸模型分析28 d 死亡率的影響因素（圖1）。與以往結(jié)果一致的是，影響指標(biāo)（cTnT值、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和SaO2）與重癥患者28 d 死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。呼吸頻率和淋巴細(xì)胞與所有人28 d 死亡率均有關(guān)聯(lián)。與白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和CT 表現(xiàn)相比，cTnT 是最大的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。血氧飽和度高是一個(gè)保護(hù)因素。在整個(gè)隊(duì)列中，淋巴細(xì)胞增多的患者在第28 d 也顯示出良好的預(yù)后。最后，根據(jù)COX 回歸分析結(jié)果構(gòu)建生存曲線(xiàn)（圖2），cTnT 和中性粒細(xì)胞異常組的生存曲線(xiàn)低于正常組。

圖1 新冠肺炎患者28 d 生存狀態(tài)分析結(jié)果

圖2 重癥新冠肺炎患者生存曲線(xiàn)

2．5 1年期死亡率分析

根據(jù)1年期隨訪結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)cTnT 值和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是1年死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與28 d 死亡率的結(jié)果一致（表4）。此外從癥狀出現(xiàn)到住院的總時(shí)間，也會(huì)影響長(zhǎng)期生存狀態(tài)。

表4 二元Cox 回歸分析所有患者和重癥組28d死亡率，所有患者1年期死亡率

3 討論

本研究全面和系統(tǒng)地描述了實(shí)驗(yàn)室確診的新冠肺炎患者的臨床特征，部分基線(xiàn)特征、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室異?？勺鳛椴∏閲?yán)重程度及死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)。其中白細(xì)胞增多，嗜中性粒細(xì)胞增多，心肌肌鈣蛋白增高，低氧血癥和較大病變范圍在入院后28 d 表現(xiàn)為相對(duì)致命的結(jié)果。臨床特征，包括異常的血常規(guī)結(jié)果和胸部影像檢查，則因人而異。研究發(fā)現(xiàn)死亡患者在發(fā)病時(shí)也有大部分沒(méi)有高熱癥狀，所以要重視無(wú)發(fā)熱患者［6］。根據(jù)本研究結(jié)果，淋巴細(xì)胞增多與嚴(yán)重程度相關(guān)，與研究報(bào)道相一致［7］。通過(guò)動(dòng)態(tài)跟蹤入院后淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化，研究者驚奇地發(fā)現(xiàn)死亡患者淋巴細(xì)胞數(shù)量始終未恢復(fù)，提示淋巴細(xì)胞在抗病毒中的作用。有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病期外周血T 淋巴細(xì)胞及其亞型發(fā)生顯著變化［8］。特別在急性期，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)急劇下降［9-10］，也與本研究結(jié)果一致。研究還探討了中性粒細(xì)胞與28 d 死亡率的關(guān)系。有研究動(dòng)態(tài)觀察中性粒細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)重癥組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在隨訪期增加［11］。而在本研究收集入院患者的中性粒細(xì)胞結(jié)果，未進(jìn)一步隨訪分析，還應(yīng)該動(dòng)態(tài)跟蹤未來(lái)中性粒細(xì)胞數(shù)量變化。中性粒細(xì)胞參與細(xì)胞因子風(fēng)暴和炎癥串聯(lián)反應(yīng)，也被認(rèn)為是重癥新冠病情發(fā)生的潛在機(jī)制。

除血指標(biāo)變化外，在胸部影像學(xué)上也表現(xiàn)出典型病毒性肺炎的影像學(xué)特征。在本研究中，CT 的病變范圍可能是一個(gè)重要的預(yù)測(cè)因子，這與瑞金醫(yī)院2019年開(kāi)發(fā)的用于預(yù)測(cè)病毒性肺炎預(yù)后的MuIBSTA 評(píng)分一致，MuIBSTA 評(píng)分包括六項(xiàng)指標(biāo)：多小葉浸潤(rùn)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)菌共感染、吸煙狀況、高血壓和年齡［12］。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)高體質(zhì)量指數(shù)是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素（P=0.009 4）。這可能歸因于肥胖患者炎癥細(xì)胞因子風(fēng)暴［13］。有研究者認(rèn)為MuIBSTA 評(píng)分的適用性和有效性可進(jìn)一步驗(yàn)證和探索［14］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CTnT 值可作為心肌損傷的常規(guī)指標(biāo)，在預(yù)測(cè)28 d 存活狀態(tài)中有重要價(jià)值。Riccardo M.Inciardi［15］等發(fā)現(xiàn)，同時(shí)合并心臟病患者，與沒(méi)有心臟病史的患者比預(yù)后極差。嚴(yán)重的低氧血癥、炎癥反應(yīng)和低血壓都可能導(dǎo)致心臟損傷，推測(cè)肌鈣蛋白升高可能依賴(lài)于氧化應(yīng)激反應(yīng)中與NOX2 相關(guān)的活性氧產(chǎn)生［16］。在此有研究確定了新冠與心臟損傷或功能障礙之間的關(guān)系［17-19］。一方面人們認(rèn)為ACE2 同時(shí)在呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，是廣泛表達(dá)的功能受體。SARS-CoV-2 的感染通過(guò)急性肺損傷導(dǎo)致ACE2 下調(diào)，后出現(xiàn)呼吸困難和缺氧［20］。G.Y.Oudit 等［21］證明SARS-CoV-2 在侵襲心臟也直接導(dǎo)致ACE2 蛋白表達(dá)的減少。另一方面，新冠感染嚴(yán)重程度也取決于病毒載量和宿主免疫病理反應(yīng)［22］。Th1 和Th2 失衡很容易導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，這可能與心肌損傷有關(guān)［23］。本研究發(fā)現(xiàn)心肌肌鈣蛋白T 可能是敏感標(biāo)志物，幫助臨床識(shí)別重癥患者。

此外，重癥患者的死亡率極高，應(yīng)對(duì)這些患者進(jìn)行相應(yīng)的針對(duì)性治療和預(yù)防。SARS-CoV-2 致心肌損傷的潛在機(jī)制可能是細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)和凝血功能異常。D-二聚體，一個(gè)反映凝血功能的指標(biāo)是也是死亡的危險(xiǎn)因素。系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)引起血管損傷和凝血系統(tǒng)紊亂，D-二聚體值較高。凝血功能異常和感染混合加重病情進(jìn)展，如微循環(huán)紊亂、少尿和心肌梗死。在體內(nèi)形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致新冠肺炎患者嚴(yán)重感染。年齡在病毒感染中的作用目前也有爭(zhēng)議。一般認(rèn)為免疫力會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而下降，新冠肺炎老年患者有更嚴(yán)重的臨床癥狀，需要更多醫(yī)療干預(yù)。而本研究中2 組患者年齡上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究也存在一些局限。首先由于研究排除了非重癥門(mén)診患者，忽略了這部分人群的臨床特征。其次，研究的合并癥種類(lèi)比較有限。第三，本研究沒(méi)有動(dòng)態(tài)跟蹤cTnT 值變化。通過(guò)本研究，對(duì)老年新冠患者建議檢測(cè)外周血的心肌細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等參數(shù)。此外，淋巴細(xì)胞亞群有助于描述患者免疫狀態(tài)，了解疾病發(fā)病機(jī)制，指導(dǎo)治療。希望本研究可提供更多見(jiàn)解，從不同角度幫助增加對(duì)新冠肺炎的了解。

本研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞增多、低氧血癥及CT 病變范圍與死亡率相關(guān)。重癥患者較高cTnT 值和中性粒細(xì)胞增多與患者28 d 和1年生存狀態(tài)密切相關(guān)，可作為預(yù)后不良指標(biāo)。病情進(jìn)展到重癥甚至死亡的病理病生機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。