陳進軍 刁宏旺 李守林

摘要：腫瘤有著較高的發(fā)生率和致死率，對人們的生命安全產(chǎn)生了巨大的威脅，而化療耐藥是腫瘤治療的主要難題之一。長鏈非編碼RNA（lncRNA）作為具有明顯復(fù)雜性的多生物學(xué)功能的新分子，參與中路發(fā)病等生物學(xué)過程，通過調(diào)控基因的異常表達參與腫瘤的耐藥機制。該文主要就長鏈非編碼RNA參與腫瘤發(fā)病的機制展開研究，旨在為腫瘤化療的治療提供新思路。

關(guān)鍵詞：長鏈非編碼RNA;腫瘤;發(fā)病機制

【中圖分類號】 R73 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）11--01

lncRNA屬于新分子靶標，在治療疾病上發(fā)揮了重要作用。惡性腫瘤會對患者的生命安全產(chǎn)生巨大不良影響，讓患者身心備受折磨，增加了患者的經(jīng)濟壓力[1]。事實上，癌癥的發(fā)生主要是因為細胞信息流發(fā)生改變，進而引起細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的變化，最終形成腫瘤的嚴重情況。根據(jù)最新的研究結(jié)果可知，在不同癌癥中均出現(xiàn)lncRNA表達顯著異常，且lncRNA可作為癌基因和抑癌基因等的轉(zhuǎn)錄調(diào)控分子，調(diào)控癌癥相關(guān)的重要信號通路。因此，lncRNA可作為癌癥表型的生物標志物、可提供預(yù)后價值或甚至為癌癥患者提供治療途徑。長鏈非編碼RNA參與腫瘤發(fā)病機制具有積極的應(yīng)用價值，適宜于加強對其的研究，為腫瘤患者的治療工作提供相應(yīng)的指導(dǎo)。

1. 長鏈非編碼RNA概述

lncRNA是由RNA聚合酶Ⅱ合成的核苷酸的RNA分子。lncRNA主要集中在細胞核與細胞質(zhì)內(nèi)，多見細胞核，表達存在顯著組織特異性。lncRNA涵蓋類別較多，常見有啟動子相關(guān)的非編碼RNA、長基因間非編碼RNA等，這些類別功能也多種多樣，如剪接、翻譯等。

1.1長鏈非編碼 RNA與微肽

通常情況下，lncRNA被認可屬于不編碼蛋白的RNA分子，但因為測序、質(zhì)譜等技術(shù)的突破，開始有更多的研究發(fā)現(xiàn)一些lncRNA具有編碼小于100個氨基酸的微肽能力，而且在某些疾病的發(fā)生發(fā)展中，均能夠看到這些微肽參與的“身影”。根據(jù)相關(guān)研究可知，針對頭頸鱗癌，lncRNA RP11-469H8.6編碼的微肽MIAC在體內(nèi)外具有抑制該類癌癥發(fā)生發(fā)展的作用[2]。如今，針對 lncRNA的研究，已經(jīng)遠超RNA 層面，仍需深入研究其是否可以編碼微肽，并發(fā)揮調(diào)控正常生理功能或病理過程的作用。

1.2 長鏈非編碼 RNA與疾病

目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)百種在癌癥中異常表達的lncRNA，其可以作為原癌基因或抑癌基因通過直接或間接調(diào)控腫瘤相關(guān)信號通路從而影響腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成。例如 lncRNA GHET1 在肺癌樣本中的表達顯著高于癌旁組織，且高表達患者預(yù)后較差，因此 GHET1 可能是非小細胞肺癌（NSCLC）的生物標志物和分子靶點，為 NSCLC提供了一個潛在的治療靶點[3]。而且在多種癌癥中異常表達的 lncRNA 不僅具有基因組的復(fù)雜性，且有作為癌癥治療靶標及生物標志物的潛力。

2.lncRNA參與腫瘤的發(fā)病機制

2.1lncRNA在癌癥中異常表達

人類疾病的發(fā)生受到諸多因素的誘導(dǎo)，而非編碼基因組中的突變就是其中因素之一。大部分類型的癌細胞出現(xiàn)了非編碼基因突變。DNA調(diào)控序列的突變可以啟動子活性，然后對基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生相應(yīng)影響。lncRNA基因存在于突變位置，就會引起表達異常的情況發(fā)生。lncRNA作為生物標志物，且其的失調(diào)與癌癥的發(fā)展有著密切關(guān)聯(lián)性。其中，在腎癌中各類異常表達 lncRNA，有作為良好的診斷和預(yù)后生物標志物的潛能; lncRNA可能會提高預(yù)測的準確性，并指導(dǎo)乳腺癌患者的個體化治療，lncRNA 在乳腺癌發(fā)展的各種過程中發(fā)揮著重要作用lncRNA的差異表達模式已被認為是腫瘤診斷和預(yù)后評估的潛在有效生物標志物;lncRNA可在肝癌患者血漿中被檢測出表明，lncRNA可作為肝癌輔助診斷和預(yù)后的新型生物學(xué)標志物。

2.2lncRNA參與癌癥相關(guān)信號通路

腫瘤的形成有著明顯的復(fù)雜性，是調(diào)控網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)紊亂的結(jié)果。在癌癥中，通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號網(wǎng)絡(luò)后，能夠減少信號的影響，促進細胞的運動性[4]。1）增殖信號通路。多種lncRNA是趨化因子和激素信號通路的下游靶點。在T細胞急性淋巴細胞白血病中，Notchl致癌基因可以通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)促進生長。在前列腺癌中，一些與前列腺細胞增殖存在聯(lián)系的lncRNA，可以通過與雄激素受體進行作用，最終參與雄激素信號通路。但最近有研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA HEIH可與miR-939相互作用，避免抗凋亡基因 Bcl-xL轉(zhuǎn)錄情況發(fā)生，最終觸發(fā)結(jié)直腸癌的發(fā)生。lncRNA-SRAI可抑制骨肉瘤細胞的增殖并促進細胞凋亡。2）抑癌基因信號通路。經(jīng)進一步研究可知，在調(diào)節(jié)抑癌基因和生長阻滯通路中，lncRNA發(fā)揮著中顯著效果，避免DNA損傷進而導(dǎo)致細胞凋亡的情況發(fā)生。3）細胞存活信號通路。lncRNA在干細胞維持、分化信號通路中應(yīng)用比較多，癌細胞可以加強對lncRNA的調(diào)節(jié)，進而來對這些信號通路進行有效的調(diào)控。

3.lncRNA成為人類癌癥診斷、預(yù)后標志物前景

lncRNA在腫瘤的發(fā)展中作用顯著，充分表明其具有作為生物標志物的潛力。癌癥全基因組織數(shù)據(jù)顯示大部分SNPs與非編碼基因有著密切聯(lián)系。SNPs的存在可能調(diào)節(jié)相應(yīng)ncRNA 的表達。其實，有相關(guān)的研究已經(jīng)顯示lncRNA的SNPs與不同類型癌癥風(fēng)險存在聯(lián)系，如臨床中常見的癌癥類型，肺癌、乳腺癌等[5]。 通過尋找基因組突變，可知lncRNA與疾病聯(lián)系的SNPs，極易會將lncRNAs歸為誘導(dǎo)癌癥發(fā)生的基因。lncRNA作為診斷標志物：針對癌癥的早期診斷和風(fēng)險檢測，可通過人尿液中的lncRNA來實現(xiàn)。lncRNA作為預(yù)后標志物：lncRNA在癌癥組織的情況考慮與癌癥分期、患者預(yù)后等有著必然的聯(lián)系。另外，lncRNA靶標的失調(diào)與其他腫瘤的發(fā)展及預(yù)后也相關(guān)，如前列腺癌等。惡性腫瘤的診斷、預(yù)后均可以采用lncRNA作為指導(dǎo)方向，通過加強對其的研究，必然可以為人類癌癥做出巨大的貢獻。

4.小結(jié)

綜上所述，異常表達的lncRNA在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及耐藥性產(chǎn)生等生命過程中發(fā)揮重要作用，這些差異表達的lncRNA，成為惡性腫瘤的生物標志物和指標靶點可能性非常大?，F(xiàn)如今，針對lncRNA惡性腫瘤的研究仍然是臨床重點需要突破的方向，其可在不同的層面調(diào)控惡性腫瘤的病理發(fā)展。但是，現(xiàn)如今lncRNA在惡性腫瘤的研究尚處于起始階段，有許多機制研究與生物學(xué)功能仍需要進行深入的探索，需要經(jīng)過不斷的摸索和實踐才可以運用到臨床實踐中，但前提是要符合安全性和科學(xué)性的標準。相信隨著進一步發(fā)展，靶l(wèi)ncRNA治療會在腫瘤診斷、藥物研發(fā)方面發(fā)揮著顯著作用。

參考文獻：

[1]鄭斌，王宇.長鏈非編碼RNA UCA1與腫瘤耐藥[J]. 中國細胞生物學(xué)學(xué)報，2020，42（02）：369-378.

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[3]楊豆宇，馬方婧，迪麗米娜·伊拉木，陳芳，郭麗英. 長鏈非編碼RNA在乳腺癌中的研究進展[J]. 癌癥進展，2021，19（12）：1189-1194.

[4]李寶平，儲宣寧，龐樹洋，周長林，竇潔. lncRNA作為胰腺癌診斷和治療靶點的研究進展[J]. 藥物生物技術(shù)，2021，28（04）：414-418.

[5]徐新帝，李夢瑋，金欣榮，胡可馨，徐寒梅. 長鏈非編碼RNA在腎癌進展中的作用及臨床應(yīng)用前景[J]. 藥學(xué)進展，2021，45（12）：941-947.

課題項目：本文系深圳市知識創(chuàng)新計劃課題研究項目《長非編碼 RNAs 在大鼠隱睪癥跨代遺傳中的作用》研究成果。課題編號：201884304