朱高祺 范曉云

作為風濕免疫科醫(yī)生，我們在門診經(jīng)常會被患者問到這樣一個問題，“醫(yī)生，我看說明書上，甲氨蝶呤這個藥多用在腫瘤治療上，而我患的類風濕關節(jié)炎在說明書上顯示的是超說明書適應證，服用它會不會傷身體??？”的確，甲氨蝶呤是一種化療藥，那它為什么會頻繁出現(xiàn)在風濕免疫科醫(yī)生的處方中呢？下面一起來了解一下。

甲氨蝶呤是一種用于平息過度免疫反應的免疫抑制藥物。最初，人們首先發(fā)現(xiàn)了氨蝶呤（甲氨蝶呤的前體）。氨蝶呤作為一種葉酸拮抗劑，進入人體后，通過人體內(nèi)一系列酶的催化，其產(chǎn)物可以抑制嘌呤、嘧啶的合成，而這些是DNA、RNA的合成原料，故氨蝶呤可以干擾人體細胞增殖。當它大劑量應用于腫瘤患者的治療時，可以起到抑制腫瘤細胞增殖的作用，這便是它被當作化療藥的由來。

1949年，紐約國王郡醫(yī)院的古布納（Gubner）醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，類風濕關節(jié)炎甲氨蝶呤在風濕科這么“香”？每周小小的幾片藥便可以最大程度地控制患者的病情，免于致殘，同時也不會帶來沉重的經(jīng)濟負擔?；颊叩牟∽兘M織具有與腫瘤細胞類似的高增殖活性的特點，或許氨蝶呤也可應用于類風濕關節(jié)炎的治療。于是，在1951年，古布納開始進行嘗試。部分患者連續(xù)服氨蝶呤7天后，關節(jié)疼痛及腫脹減輕、晨僵好轉(zhuǎn)，并且關節(jié)外表現(xiàn)也有所緩解。但是，由于當時氨蝶呤是連續(xù)給藥，患者出現(xiàn)了嚴重的不良反應，所以未被正式用于類風濕關節(jié)炎的治療。

再后來，人們又發(fā)現(xiàn)了甲氨蝶呤，它與氨蝶呤具有相似的抗炎和免疫抑制作用，但副反應遠小于氨蝶呤，從此，研究人員開始了甲氨蝶呤安全劑量的摸索。毒理學有一個原則“劑量帶來毒性”，就是說脫離劑量談藥物毒性是不嚴謹?shù)?。為了控制甲氨蝶呤的毒副作用，研究人員通過一系列的試驗，最終找到了最安全的治療劑量和給藥周期。

在1988年，甲氨蝶呤正式獲得批準用于治療類風濕關節(jié)炎。隨后研究人員發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤不僅可治療類風濕關節(jié)炎，對于風濕科的很多其他疾病，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、炎性肌病等也能發(fā)揮重要作用。從此以后，甲氨蝶呤頻頻出現(xiàn)在風濕科疾病的處方中，是風濕科醫(yī)生手中的一把“利劍”。

經(jīng)歷了50多年的臨床驗證，甲氨蝶呤正式成為類風濕關節(jié)炎的首選治療藥物。研究表明，甲氨蝶呤可以有效減少關節(jié)腫脹數(shù)及關節(jié)壓痛數(shù)，扼制關節(jié)損傷的發(fā)展，抑制骨侵蝕，改善關節(jié)功能，與此同時，也可以降低炎癥指標，有效控制病情。

在國內(nèi)外診治指南中，甲氨蝶呤不僅是第一梯隊的首選藥和聯(lián)合用藥的基礎用藥，而且還參與一些新興生物制劑開發(fā)的臨床試驗，如甲氨蝶呤治療無效再行生物制劑試驗治療。

風濕免疫病的治療多需要患者長期服藥，甲氨蝶呤在此時便顯示出它的優(yōu)勢——用藥量少，價格低廉。但若是患者服用甲氨蝶呤后出現(xiàn)的副作用確實很大，那只能退而求其次，選擇其他免疫抑制藥物，比如來氟米特、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等;還有一些生物制劑，如阿達木單抗、托法替布、英夫利昔單抗等。

俗話說，是藥三分毒。部分患者服用甲氨蝶呤會出現(xiàn)一些不良反應，其中最為常見的就是胃腸道不適，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振等。這些癥狀大多比較輕微，通常在剛開始服藥時出現(xiàn)。大部分患者隨著用藥時間的延長，會慢慢耐受。

甲氨蝶呤另一個較為突出的不良反應是少數(shù)患者會出現(xiàn)肝功能指標升高。在治療初期，建議患者每4～6周檢測一次肝功能，如果患者合并有其他高風險因素，比如年老、糖尿病、酒精依賴、乙肝等，醫(yī)生會根據(jù)患者的實際情況調(diào)整肝功能檢測周期。一旦患者在用藥過程中出現(xiàn)食欲減低、黃疸等不適，需及時就醫(yī)，在醫(yī)生的指導下加用保肝藥物，必要時停用甲氨蝶呤。

除此之外，極少數(shù)患者服用甲氨蝶呤后會出現(xiàn)白細胞和血小板減低。因此，在用藥初期，醫(yī)生還會給患者監(jiān)測血常規(guī)，若白細胞（WBC）水平低于3.0×10/L，需立即停藥，待白細胞計數(shù)恢復正常后方可繼續(xù)服用，且需要減小劑量。

甲氨蝶呤對胎兒具有一定的致畸作用，故不建議孕婦及備孕的患者服用。此外，甲氨蝶呤一般是每周服用一次。這是與其他常見藥物的不同之處，有些患者可能會忽視。同時，在吃藥的第二天（24～48小時內(nèi)）服用葉酸片，以減少甲氨蝶呤的副反應。

雖然甲氨蝶呤是以化療藥的身份走進民眾的視野，但是，它在風濕科醫(yī)生心中卻“很香”，往往是醫(yī)生制定治療方案時的首選。每周小小的幾片藥便可以最大程度地控制患者的病情，免于致殘，同時也不會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。