馬永華 王雅莉 祁向榮 錢(qián)茜 萬(wàn)彭艷 朱婷 李娟

【摘 要】 慢性阻塞性肺疾?。–OPD），是一種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病，已經(jīng)成為與高血壓、糖尿病“等量齊觀”的慢性疾病，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。而慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）是慢阻肺患者死亡的重要因素，其中持續(xù)存在的血液高凝狀態(tài)是AECOPD發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。而血液高凝致血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增高，肺栓塞的發(fā)病率升高，D-二聚體、纖維蛋白原檢測(cè)對(duì)此具有診療意義。中醫(yī)的“絡(luò)病學(xué)”理論為治療COPD并高凝狀態(tài)提供了新思路，肺絡(luò)繁多、細(xì)小、縱橫交錯(cuò)，形成了易滯易瘀的特點(diǎn)，易形成津聚、痰郁、血瘀。文章簡(jiǎn)述從痰瘀角度論治COPD合并高凝狀態(tài)的觀點(diǎn)，以改善患者高凝狀態(tài)。

【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病;高凝狀態(tài);痰;瘀;絡(luò)病學(xué)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R256.1?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2022）06-0070-05

Overview on Diagnosis and Treatment of COPD with Hypercoagulability from Phlegm and Blood Stasis

MA Yonghua1 WANG Yali2* QI Xiangrong2 QIAN Xi1 WAN Pengyan1 ZHU Ting1 LI Juan1

1.Yunnan University of Chinese Medicine，Kunming 650500， China;

2.The First Affiliated Hospital of Yunnan University of Chinese Medicine/Yunnan Provincial Hospital ?of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650021， China

Abstract：Chronic obstructive pulmonary disease （COPD）， a common and frequently-occurring disease that seriously endangers human health， has become a chronic disease on a par with hypertension and diabetes， seriously affecting the quality of life of patients. The acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） is an important factor in the death of patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）， in which the persistent hypercoagulable state of blood is one of the important factors in the occurrence and development of AECOPD. However， the risk of thrombosis is increased caused by hypercoagulable blood statte and the incidence of pulmonary embolism is increased，the detection of D-dimer and fibrinogen have diagnostic and therapeutic significance of that. The “collateral disease” theory of traditional Chinese medicine provides a new idea for the treatment of COPD with hypercoagulable blood state. Lung collaterals are numerous， small and crisscross， forming the characteristics of easy stagnation and stasis， and easy to form Jin accumulation， phlegm depression and blood stasis. This article briefly describes the viewpoint of treating COPD with hypercoagulable blood state from the point of view of phlegm and blood stasis in order to improve the hypercoagulable blood state of patients.

Key words：Chronic Obstructive Pulmonary Disease; High Coagulation State; Sputum; Blood Stasis; Collateral Disease Theory

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡(jiǎn)稱(chēng)慢阻肺，是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的常見(jiàn)疾病，氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺對(duì)有毒顆?；驓怏w的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)[1]。慢阻肺急性加重（Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）在臨床中是一個(gè)急性起病的過(guò)程，是指患者呼吸道癥狀加重超出日常變異水平，需要更改治療方案，是慢阻肺患者死亡的重要因素[2]，對(duì)預(yù)后起決定性因素。王辰院士等[3]對(duì)慢阻肺的流調(diào)顯示40歲及以上居民患病率高達(dá)13.7%。研究顯示AECOPD患者靜脈血栓栓塞總體發(fā)病率為14.5%，且與年齡成正相關(guān)[4]。慢阻肺潛在的高凝狀態(tài)，使肺栓塞發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)提高，但在臨床中未引起足夠重視。DDC37891-CE87-47D1-9684-E3D4034F4D14

1 西醫(yī)診治概況

1.1 慢阻肺并高凝狀態(tài)的機(jī)制

1.1.1 炎癥刺激 有研究[5]表明炎癥因子、炎癥介質(zhì)是高凝狀態(tài)的罪魁禍?zhǔn)?并指出IL-6和IL-8可通過(guò)誘發(fā)炎性因子釋放，加重局部組織缺氧、血管重塑，增強(qiáng)血小板對(duì)凝血酶的反應(yīng)性;CRP通過(guò)激活補(bǔ)體途徑促進(jìn)血栓形成[6]。

1.1.2 低氧 慢阻肺患者長(zhǎng)期缺氧，促使紅細(xì)胞增多，血液黏滯度增高。缺氧可增強(qiáng)血小板的黏附和聚集，加強(qiáng)血小板的釋放反應(yīng)，增加凝血因子的數(shù)量和活性，使纖維蛋白原濃度升高，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)[7]。

1.1.3 與糖皮質(zhì)激素相關(guān) 有實(shí)驗(yàn)研究[8]發(fā)現(xiàn)使用口服糖皮質(zhì)激素，肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加約4倍，與時(shí)間和劑量均呈依賴(lài)關(guān)系;劑量越大發(fā)生率越高，但目前對(duì)該結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證，對(duì)使用激素引起高凝狀態(tài)還存在爭(zhēng)議，機(jī)制尚不清楚。

1.1.4 與吸煙、活動(dòng)受限相關(guān) 有研究[7]表明吸煙可增強(qiáng)血小板活性，間接使血小板聚集，抑制血栓素A2的合成;吸煙不僅能使氣道炎癥加重，還有引起靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。慢阻肺患者肺功能下降，運(yùn)動(dòng)耐量下降，活動(dòng)量減少，代謝變慢，被激活的凝血因子不能被及時(shí)滅活及清除，誘發(fā)血栓的發(fā)生。

1.2 慢阻肺與D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）、超敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP） 楊霖等[9]對(duì)100例AECOPD患者進(jìn)行凝血功能的研究，結(jié)果為AECOPD患者血液中有著明顯的高凝狀態(tài)及存在纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，且有D-D、FIB水平的升高。徐祎等[10]將100例AECOPD患者與100例健康志愿者兩組進(jìn)行凝血功能的研究對(duì)比，同樣AECOPD患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和纖溶功能亢進(jìn)，對(duì)凝血功能及時(shí)的監(jiān)測(cè)以及進(jìn)行有效的干預(yù)后在治療效果、改善預(yù)后方面可取得一定療效。目前的研究表明COPD患者與健康人相比血液處于高凝狀態(tài)，AECOPD尤甚，且D-D、FIB升高更為顯著[11]。 有研究表明[12]當(dāng)Hs-CRP≥2.835 mg/L，診斷AECOPD的靈敏度為81.6%，特異度為98.5%，Hs-CRP在AECOPD診療上具有重要價(jià)值。Hs-CRP指標(biāo)水平的上升加重了肺組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致肺功能下降及患者死亡情況[13]。炎癥刺激是慢阻肺合并高凝狀態(tài)發(fā)病機(jī)制之一，改善炎癥指標(biāo)，以達(dá)到改善患者血液高凝狀態(tài)。

D-D是纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，D-D質(zhì)量濃度對(duì)血栓性疾病的診斷、療效以及預(yù)后有著重要的意義，能反映體內(nèi)蛋白溶解功能，能提示繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)和血栓形成。纖維蛋白原是肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，是纖維蛋白的前體，在凝血的最后階段，從可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成不可溶性纖維蛋白，使血液凝固，促進(jìn)血小板聚集。FIB水平升高不僅能提示血液呈高凝狀態(tài);同時(shí)作為炎性指標(biāo)，能夠評(píng)估氣道炎癥及肺組織損傷程度[14]。慢阻肺患者凝血功能檢查提示FIB、D-D有不同程度的升高，反向證明慢阻肺患者處于高凝狀態(tài)[15]。所以對(duì)慢阻肺患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上，針對(duì)血液高凝狀態(tài)采取一定措施以改善患者高凝狀態(tài)，可降低肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量。

1.3 AECOPD并高凝狀態(tài)的治療 從慢阻肺及高凝狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制可知兩者之間存在共同之處，且相互影響，不積極治療可形成惡性循環(huán)。AECOPD治療主要是控制性氧療、解痙平喘、抗感染及排痰。而針對(duì)存在高凝狀態(tài)的治療主要為抗凝、抗血小板藥物的使用。抗凝使用如肝素和低分子量肝素;抗血小板聚集藥物如血栓素合成酶抑制劑、環(huán)氧化酶抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑等藥物，每類(lèi)藥物都有其適應(yīng)癥以及副作用[16]。張素麗[17]使用阿斯匹林20 mg，每日3次，1個(gè)療程為15日，對(duì)改善患者血液流變學(xué)明顯，但阿司匹林有引起哮喘的危險(xiǎn)以及出血不良反應(yīng)，在慢阻肺患者治療上受到了限制。另外也有加強(qiáng)抗感染治療以改善患者機(jī)體高凝狀態(tài)[18]，但使用抗生素有增加二重感染的危險(xiǎn)。針對(duì)新型抗凝藥物利伐沙班，周軍等[19]用利伐沙班治療慢阻肺合并肺動(dòng)脈高壓的臨床觀察中，取得良好療效;利伐沙班改善肺部血液循環(huán)，降低循環(huán)阻力，以達(dá)到降低肺動(dòng)脈高壓作用。

目前以抗凝及抗血小板藥物治療高凝狀態(tài)有療效，但由于各類(lèi)藥物適應(yīng)癥的限制，在慢阻肺中運(yùn)用較少，或價(jià)值有待進(jìn)一步考量。新型抗凝藥利伐沙班相對(duì)安全，但價(jià)格昂貴。總之，慢阻肺合并高凝狀態(tài)的治療目前尚存在許多爭(zhēng)議，還無(wú)統(tǒng)一診療規(guī)范。

2 中醫(yī)診治概況

2.1 中醫(yī)典籍對(duì)慢阻肺的論述 ?中醫(yī)學(xué)中沒(méi)有“慢阻肺”的病名，歸屬于“肺脹”“喘證”[20]等范疇，肺脹病名首見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！鹅`樞·經(jīng)脈》篇云：“肺手太陰之脈……是動(dòng)則病肺脹滿(mǎn)膨膨而喘咳?！薄督饏T要略》中說(shuō)“上氣喘而躁者， 屬肺脹”“咳而上氣，此為肺脹，其人喘，目如脫狀”，描述了本病的臨床特點(diǎn)?！兜は姆āた人浴吩唬骸胺蚊浂?，或左或右不得眠，此痰挾瘀血礙氣而病?！奔啊督饏T要略·痰飲咳嗽病脈證治》曰：“膈上有痰，滿(mǎn)喘咳吐，發(fā)則寒熱……必有伏飲?！本崾静±硪蛩刂饕翘叼鲎璧K肺氣所致。巢元方《諸病源候論·咳逆短氣候》云“肺虛為微寒所傷則咳嗽，嗽則氣還于肺間則肺脹，肺脹則氣逆，而肺本虛……”指出肺脹的主要病因?yàn)榫貌》翁摗?/p>

本病的發(fā)生多因久病肺虛，致痰瘀潴留，肺氣壅滯，肺不斂降，氣還肺間，胸膺脹滿(mǎn)而成。病性多屬本虛標(biāo)實(shí)，且多以標(biāo)實(shí)為急，以肺虛兼有痰濁、水飲、瘀血等共同所致肺脹的發(fā)生，也提醒我們?cè)谥委熒峡梢栽谘a(bǔ)虛同時(shí)注重化痰祛瘀。

2.2 AECOPD的中醫(yī)證型研究 根據(jù)目前文獻(xiàn)研究慢阻肺的中醫(yī)證型主要有：痰濕阻肺證、濕熱瘀阻證、痰熱壅肺證、痰瘀阻肺證、肺腎虛證、肺脾兩虛證和肺氣虧虛證[21-23]。趙文翰等[22]對(duì)3096例慢阻肺患者進(jìn)行中醫(yī)證型統(tǒng)計(jì)為痰濕阻肺證、濕熱瘀阻證和痰熱壅肺證所占比率為41.57%、27.65%、17.64%。馬秋曉[23]對(duì)407例慢阻肺穩(wěn)定期患者的證候研究得出，痰瘀阻肺證最多，共128例（31.4%），其次是肺腎兩虛71例（17.4%）。葉玲[24]統(tǒng)計(jì)了103例AECOPD患者證型，認(rèn)為痰濁阻肺貫穿于各個(gè)證型中。鄒鵬等[25]對(duì)AECOPD患者中醫(yī)證型與客觀指標(biāo)的相關(guān)性研究中指出痰瘀阻肺與血小板（PLT）、FIB相關(guān)性最高。DDC37891-CE87-47D1-9684-E3D4034F4D14

從慢阻肺的病機(jī)及病理因素可知痰瘀是發(fā)病的主要影響因素，加之慢阻肺的中醫(yī)證候研究也說(shuō)明該病的發(fā)病因素以痰瘀為主。所以從痰瘀論治以期改善患者癥狀及凝血功能，以期獲益。

2.3 AECOPD與“痰、瘀”

2.3.1 痰的形成 痰是水液代謝紊亂形成的病理產(chǎn)物，影響水液代謝的因素及相關(guān)臟腑功能失調(diào)，均可導(dǎo)致痰的產(chǎn)生。肺、脾、腎、三焦等臟腑對(duì)水液代謝起著重要作用，致病因素作用于臟腑，導(dǎo)致肺失通調(diào)、脾失運(yùn)化、腎失開(kāi)闔、三焦氣化失司等，最終水液代謝失常，致使痰飲的產(chǎn)生。痰礙氣血運(yùn)行，日久可致瘀血形成。

2.3.2 瘀的形成 凡能影響血液正常運(yùn)行，引起血液運(yùn)行不暢，或致血離經(jīng)脈而瘀積的內(nèi)外因素均可導(dǎo)致瘀血。瘀血是體內(nèi)血液運(yùn)行失常形成的病理產(chǎn)物。氣血運(yùn)行失調(diào)是瘀血形成的病理基礎(chǔ)。如患肺脹日久，肺氣虛致宗氣虛、氣血虛，加之痰飲阻滯氣機(jī)導(dǎo)致瘀血的產(chǎn)生。肺脹還可由陽(yáng)虛致瘀[26]，久病傷及陽(yáng)氣，陽(yáng)氣虛弱致血寒。如《素問(wèn)》曰“寒獨(dú)留，則血凝泣，凝則脈不通”。

2.3.3 痰瘀互結(jié)貫穿肺脹始終 歷代醫(yī)家認(rèn)為COPD病變?cè)缙谠诜?，后累及脾、腎等臟，病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí);肺脹早期病變?cè)诜?，肺臟受損，加之肺乃脾之子，子病及母，肺脾兩臟受損，水液代謝失常，故早期病理因素以痰濁為主，痰阻氣機(jī)，氣機(jī)失常，瘀血而生。肺病日久，肺氣虧虛，宗氣不行，氣血運(yùn)行失常;還有久病及腎，導(dǎo)致肺脾腎三臟受累，水液代謝障礙，痰濁產(chǎn)生，都可導(dǎo)致瘀血的產(chǎn)生，致痰瘀互結(jié)。痰邪有纏綿難愈特點(diǎn)，故肺脹病反復(fù)難愈，致“病久入絡(luò)”、“久瘀入絡(luò)”，肺絡(luò)郁滯，病情反復(fù)。有文獻(xiàn)[27]研究顯示COPDD患者中醫(yī)證候居前三位的是：痰熱壅肺、痰瘀阻肺、肺腎氣虛，證素中痰居首位。也有學(xué)者[28]表示痰是AECOPD重要病理產(chǎn)物也是致病因素，瘀為痰的進(jìn)一步發(fā)展，痰瘀互結(jié)則是COPD患者高凝狀態(tài)的重要病機(jī)。

2.3.4 中醫(yī)對(duì)高凝狀態(tài)的認(rèn)識(shí) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為血栓前狀態(tài)即高凝狀態(tài)，為微觀上的血瘀證。血瘀證和高凝狀態(tài)兩者雖然相似，但不能等同?，F(xiàn)代研究[29]顯示，在血液流變學(xué)方面，痰證、血瘀證血液均出現(xiàn)“粘、濃、凝、聚”異常狀態(tài)，丘瑞香等[30]對(duì)血瘀證的研究顯示，血瘀證患者血漿粘度、纖維蛋白原、血栓素均有不同程度的升高，使血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。也有學(xué)者[31]認(rèn)為血液流變學(xué)異?？赡苁翘底C的本質(zhì)之一。目前針對(duì)高凝狀態(tài)，中醫(yī)主要從“血瘀、痰濁”論治[32]。同時(shí)“絡(luò)病學(xué)”理論提供了思路?！敖j(luò)”的概念首見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，至清代葉天士提出“久病入絡(luò)”“久痛入絡(luò)”及絡(luò)病治療用藥。到后世醫(yī)家吳以嶺《絡(luò)病學(xué)》中提出了“脈絡(luò)-血管系統(tǒng)病”概念，“脈絡(luò)-血管系統(tǒng)病”體現(xiàn)了絡(luò)病發(fā)生發(fā)展的演變規(guī)律，有利于把古今絡(luò)病治法方藥應(yīng)用于血管病變。肺臟乃氣絡(luò)、血絡(luò)密布之處，久病氣虛終致血停為瘀，津聚成痰，閉郁肺絡(luò)。痰瘀互結(jié)，阻滯肺絡(luò)，致肺絡(luò)氣血運(yùn)行不暢，導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展。肺絡(luò)細(xì)小，支橫別出，縱橫交錯(cuò)，于肺臟組織間呈網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，絡(luò)脈繁多且肺絡(luò)細(xì)小，形成了易滯易瘀的特點(diǎn)。其治以“絡(luò)以通為用”為則，通絡(luò)治療以搜剔開(kāi)塞為主，隨證靈活應(yīng)用。

2.3.5 中醫(yī)對(duì)AECOPD合并高凝狀態(tài)的治療 關(guān)于AECOPD并高凝狀態(tài)的治療有很多中醫(yī)文獻(xiàn)在探討，但目前有關(guān)中醫(yī)辨證及治療方面的報(bào)道相對(duì)較少，沒(méi)有專(zhuān)題論述，尚沒(méi)有統(tǒng)一的證候分型來(lái)指導(dǎo)辨證論治。根據(jù)絡(luò)病理論“絡(luò)以通為用”原則，采用活血通絡(luò)，化痰降氣治法以治療慢阻肺合并高凝狀態(tài)均可取得一定療效，如吳純剛等[33]選取122例AECOPD并高凝狀態(tài)的患者，對(duì)照組抗感染、化痰治療，觀察組在常規(guī)治療上聯(lián)用了活血祛瘀化痰法治療，治療后觀察組高凝狀態(tài)改善優(yōu)于對(duì)照組。劉曉晨等[34]選取符合血瘀證的174例AECOPD患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，研究組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用益氣活血化痰的中藥治療以觀察兩組對(duì)肺功能、D-D及FIB的影響，研究組指標(biāo)改善更明顯。蔣紅生等[35]選取對(duì)照組和觀察組各36例AECOPD患者，兩組均在基礎(chǔ)醫(yī)護(hù)上，觀察組加用丹參注射液，對(duì)照組加用燈盞花素注射液治療，以觀察對(duì)D-D水平的影響;結(jié)果燈盞花素注射液在改善血液高凝狀態(tài)，降低指標(biāo)水平優(yōu)于丹參注射液。以“絡(luò)病理論”為指導(dǎo)可取得良好療效，但需更深入研究。

3 小結(jié)及展望

慢性阻塞性肺疾病合并高凝狀態(tài)是一個(gè)普遍的現(xiàn)象，已成為目前研究熱點(diǎn)。盡管常規(guī)基礎(chǔ)治療能改善COPD患者的整體情況，但容易忽視血液高凝狀態(tài)。聯(lián)合抗凝及抗血小板藥物治療能改善機(jī)體的高凝狀態(tài)，以降低肺栓塞發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但抗凝及抗血小板藥物在使用上有限制或者藥物價(jià)值有待考量，需進(jìn)一步衡量利弊。而中醫(yī)在治療上體現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)，再結(jié)合“絡(luò)病學(xué)”理論可改善肺絡(luò)循環(huán)，從而改善血液高凝狀態(tài);再此基礎(chǔ)上希望在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上中醫(yī)以化痰活血祛瘀通絡(luò)為法治療COPD合并高凝狀態(tài)患者可以進(jìn)一步改善患者癥狀，同時(shí)改善D-D、FIB、hs-CRP指標(biāo)，改善血液高凝狀態(tài)，降低肺栓塞發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2021-08-02 編輯：黃麗君）DDC37891-CE87-47D1-9684-E3D4034F4D14