駱冬蘭 孔艷青

【關鍵詞】乳頭乳暈角化過度癥；妊娠；黑褐色色素

中圖分類號：R758.6 文獻標識碼：B 文章編號：1004-4949（2022）19-0094-04

乳頭乳暈角化過度癥（hyperkeratosis of nipple and areola，HNA）是一種罕見病，1923年由Tauber首次描述，1938年由Levy-Frankel對其臨床表現進行首次報道[1]。乳頭乳暈角化過度癥的特征主要是乳頭和（或）乳暈出現疣狀角化過度，且存在黑褐色色素沉著。HNA往往不能自行消退，臨床進行了較多嘗試性的干預方法，取得的療效差異較大。目前尚無采用隨機雙盲對照試驗治療HNA來驗證某種治療方法的安全性和有效性的研究報道。目前，妊娠合并痣樣型乳頭乳暈角化過度癥鮮有報道，本文通過對妊娠合并乳頭乳暈角化過度癥1例患者進行報道分析，并對相關文獻進行復習，主要內容包括HNA的定義、病因、流行病學、臨床表現與分型、皮膚鏡下及病理表現、相關鑒別診斷及治療措施，現報道如下。

1 臨床資料

患者，女，26歲，乳頭和乳暈彌漫性增生變黑5年?；颊?年前發(fā)現其乳頭、乳暈顏色較深，自述自覺癥狀不明顯，未接受相應診治，伴隨病程延長，其顏色不斷加深，皮疹增厚。至患者孕期，乳頭乳暈有較多增生物，且日漸增多，于2018年9月24日來我院就診?；颊呒韧眢w健康，且無較特殊的疾病史與家族疾病史。體格檢查：心、肺、腹未見明顯異常。皮膚科檢查：雙側乳頭、乳暈皮膚角化增厚、表面粗糙，呈天鵝絨狀，暗褐色，患者乳房外觀情況見圖1。雙側乳房未及“酒窩征”和“橘皮樣”征；觸診未發(fā)現明顯結節(jié)，擠壓雙側乳頭未見溢液，皮損醋酸白試驗陰性，身體其他部位未見皮損。乳腺彩超未見異常。血常規(guī)、肝腎功、血脂血糖未見明顯異常，梅毒和HIV陰性。組織病理檢查顯示：表皮角化過度，棘層乳頭瘤樣增生，真皮淺層血管和膠原纖維輕度增生，血管周圍少量炎性細胞浸潤，細胞HE染色見圖2。診斷：痣樣型乳頭乳暈角化過度癥。治療：患者拒絕二氧化碳激光及手術治療，故給予外用藥物治療：給予卡波三醇軟膏外用，2次/d，連續(xù)治療1個月，隨訪半年皮疹未見明顯變化，目前還在隨訪中。

2 討論

乳頭乳暈角化過度癥是一種良性疾病，具有散發(fā)性，在臨床中較為罕見，此疾病特征主要是乳頭和（或）乳暈出現疣狀角化過度，往往出現黑褐色的色素沉著表現[2]。痣樣HNA好發(fā)于20～30歲的女性，皮疹可呈疣狀增生，通常累及雙側，偶有單側受累的報道。妊娠期乳頭的生理性變化不包括角化過度，乳頭和/或乳暈的角化過度可能發(fā)生在炎癥性疾病、黑棘皮病、表皮黑變病的延伸、雌激素治療后和/或乳頭和乳暈的痣樣角化過度中。Higgins HW等[3]對25例妊娠相關的乳頭角化過度癥病例進行了臨床病理分析，病變均為雙側，主要涉及乳頭頂部，其中17例（68%）出現臨床癥狀，包括壓痛、瘙癢、觸覺敏感或母乳喂養(yǎng)不適；9例（36%）只在懷孕或哺乳期間才會出現癥狀加重情況；22例（88%）癥狀在產后仍然存在。由此可見，妊娠相關的乳頭乳暈角化過度癥存在癥狀，且產后仍存在，可能是妊娠的一種生理變化，該疾病的臨床病理特征應與痣樣型乳頭乳暈角化過度癥相區(qū)別，因此學者建議將這種獨特的臨床病理變化稱為妊娠期相關的乳頭角化過度癥。

2.1 病因 目前乳頭乳暈角化過度癥的病因不明。一些報道的病例似乎與藥物有關，特別是雌激素、螺內酯和某些抗癌藥物，有學者推測可能是病毒感染引起，但在乳頭和乳暈角化過度的皮膚病變中未發(fā)現病毒DNA[4]。本病主要發(fā)生在女性青春期后、懷孕期間加重、分娩后改善，以及部分接受雌激素治療的男性患者，提示激素可能在該病的發(fā)生中起重要作用。全基因組分析表明[5]，HNA中的基因表達與NNA中的基因表達有極大的不同。研究發(fā)現[6]，來自右側病變的樣本的基因組表達與左側病變的基因組表達沒有明顯差異，提示遺傳性或獲得性基因突變（在胚胎發(fā)育過程中）可能導致同時出現雙側HNA。

2.2 流行病學 乳頭乳暈角化過度癥男女均可發(fā)病。然而大約80%的報告病例主要發(fā)生于20～30歲的女性。迄今為止，已報道了大約150例乳頭和/或乳暈角化過度的病例[7]，但是實際患病率可能更高，因為本病通常無自覺癥狀，患者可能缺少足夠的就診動機。

2.3 臨床表現和分型 乳頭乳暈角化過度癥會出現雙側乳暈、乳頭皮膚色素加深情況，表現為暗褐色，具有對稱性，乳暈范圍明顯擴大，具有較清晰邊界，發(fā)生局部浸潤。其表皮肥厚、粗糙，出現疣狀突起，且為暗褐色斑塊，溝紋明顯增加，有的增深溝紋還會相互混合，從而形成更寬更深的線樣深溝，使乳暈皮疹因侵害而表現為數小片狀。患者無自覺癥狀，對其健康無顯著影響。無家族史，通常不會出現內分泌疾病，無惡性腫瘤情況。乳頭和乳暈過度角化的患者乳房X線攝影和超聲檢查通常無異常。過去，此疾病可分成3種類型：Ⅰ型為表皮痣的一種延伸類型，通常出現于單側乳頭和（或）乳暈；Ⅱ型往往合并其他皮膚疾病，在導致乳頭、乳暈出現病變同時，往往會發(fā)生其他皮膚疾病，例如黑棘皮病、慢性濕疹等，通常出現于雙側部位；Ⅲ型為痣樣型或者先天型，20～30歲女性患者為主要發(fā)病群體，受累范圍通常為雙側乳頭和（或）乳暈?，F階段，將乳頭和乳暈角化過度分為2種類型：①原發(fā)性或特發(fā)性乳頭和乳暈角化過度；②繼發(fā)性乳頭和乳暈角化過度，也包括接受雌激素治療的孕婦和乳腺病變的男性出現乳頭和乳暈角化過度患者。

2.4 皮膚鏡檢查及組織病理 雖然組織病理學檢查是診斷的金標準，但它可能會在乳房上留下疤痕，因此患者對活檢的接受度較低。目前尚未確定標準的皮膚鏡診斷標準，但皮膚鏡檢查可在不采用活檢的情況下做出正確診斷。Cinotti E等[8]報道顯示，在皮膚鏡檢查中，乳頭乳暈痣樣角化過度癥顯示乳頭狀瘤表面，具有粉紅色均勻區(qū)域、白色脫屑、紅點和糜爛。Mazzella C等[9]報道了1例特殊的乳頭乳暈痣樣角化過度癥病例，類似于一種有多個藍灰色小球和葉狀區(qū)域的色素性基底細胞癌。Claudio C等[10]報道了1例乳頭乳暈痣樣角化過度癥的患者，皮膚鏡下顯示均勻的棕色網狀結構，彌漫性角化過度區(qū)域顯示黃棕色鱗屑藍色無結構區(qū)域。這些皮膚鏡檢查結果與之前的其他NHNA病例一致，后來通過活檢證實了診斷。組織病理：往往在表皮出現過度角化現象，可見毛囊角栓，出現較規(guī)律的棘細胞肥厚和乳頭瘤狀的增生現象，基底細胞出現較多色素，真皮乳頭水腫，淺層毛細血管出現明顯擴張，在血管周圍存在灶性的炎細胞浸潤現象。

2.5 鑒別診斷 大部分情況下很難區(qū)分乳頭和乳暈角化過度是原發(fā)性還是繼發(fā)性的。乳頭和乳暈角化過度通常需要與孕期乳房發(fā)生的生理改變進行鑒別。在妊娠期，孕婦往往會出乳房生理狀態(tài)改變的情況，例如色素沉著、乳頭及乳暈明顯增大等情況，但此生理狀態(tài)下，并無乳頭、乳暈過度角化增生的情況。由于脂溢性角化病、黑棘皮病和表皮痣在組織學方面非常相似，鑒別診斷時更加困難。脂溢性角化病的組織學特征是幾乎所有類型均有角化過度、棘層肥厚和乳頭瘤樣增生，它的基底與正常表皮基底平齊。黑棘皮病可能與乳頭和乳暈角化過度癥有相似的組織學表現，然而它主要涉及皮膚皺褶部位，往往與代謝紊亂有關。妊娠期的黑棘皮病變也有報道，但不涉及乳頭，并且在產后得到改善[11]。表皮痣通常是單側的，擴散到乳暈區(qū)以外，一般沿Blashcko線在軀干呈漩渦狀排列，常于出生時即存在或生后很快出現。另外，還需與Fox Fordyce病、色素性基底細胞癌、蕈樣肉芽腫累及乳頭和乳暈相鑒別。Fox Fordyce病為頂泌汗腺的慢性瘙癢性疾病，臨床可在乳暈周圍散在的半球形皮色毛囊性丘疹，受累部位常伴劇烈瘙癢。早期病理學表現為毛囊漏斗部角質栓，可阻塞頂泌汗管入口，可見表皮海綿水腫伴水皰形成。色素性基底細胞癌常具有結節(jié)型基底細胞癌的結構特征，腫瘤含有褐色細胞以及不規(guī)則分布的簇集性黑素，嗜黑素細胞常散布于真皮內。蕈樣肉芽腫、皮膚T細胞淋巴瘤很少出現疣狀和過度角化的丘疹和斑塊。有關MF患者的乳頭和乳暈出現疣狀改變的病例報告顯示[12]，該患者合并全身性皮膚病變和淋巴結病，其乳頭和乳暈病變的組織病理學與本病例相同，除了表皮非典型淋巴細胞聚集外，還有痣狀角化過度的結構特征；這些病變可能與Levy-Franckel分類的第二種乳頭和乳暈角化過度癥相一致，即與魚鱗病或其他皮膚病有關，這三者均可通過組織病理相鑒別。

2.6 治療

2.6.1藥物治療 外用和口服藥物療效均不佳。有醫(yī)者曾使用角化局部藥物（水楊酸、乳酸）治療HNA，但是療效不理想。局部使用皮質類固醇可以緩解瘙癢，但是對于增生幾乎沒有作用。局部或系統(tǒng)應用維A酸類藥物都幾乎無作用，湯勁輝等[13]在1例病程10年的女性患者的個案報道中給予了維A酸軟膏外用治療，效果欠佳。卡泊三醇是一種局部應用的維生素D3的衍生物，能抑制皮膚細胞（角朊細胞）增生和誘導其分化，但用于治療HNA效果欠佳。Cinotti E等[12]研究中對1例24歲女性患者應用他卡西醇軟膏進行治療，僅1個月疾病就完全消退，隨訪6個月未見復發(fā)。本文報道的這例患者同樣局部使用卡泊三醇治療，但效果欠佳，隨訪半年后皮疹并未明顯消退，這與此前報道的不太相符。局部使用氫醌乳膏可改善色素沉著，但對角化過度沒有效果。

2.6.2物理治療 效果可，但有疤痕愈合的風險。液氮冷凍或CO2激光的治療效果理想，可快速清除皮損。Lee HW等[14]報道了1例39歲痣樣型乳頭乳暈角化過度癥女患者，病史5年，采用15 s的雙重凍融循環(huán)進行冷凍治療，4周后角化過度的斑塊幾乎完全消失并愈合，美容效果良好，隨訪6個月無復發(fā)。Busse A等[15]報道了1例42歲女患者，在發(fā)病前7年的懷孕期間，右側乳暈出現了持續(xù)的角化過度、疣狀病變，CO2激光治療后6個月，顯示有輕微的殘余紅斑，沒有復發(fā)的角化過度，且患者對激光手術的美學效果滿意，未出現并發(fā)癥。

2.6.3手術 效果可，復發(fā)率低，但可能會帶來不良影響，如繼發(fā)性色素沉著和瘢痕。HNA可以采取皮膚外科手術方式包括刮除術、射頻術和切除術等治療。刮除術是在全身麻醉或者局部麻醉情況下進行局部皮膚損傷的刮除。Swan MC等[16]首次采用該治療方法，患者為29歲女性，病史16年，雙側乳暈部位受累，曾局部外用角質剝脫劑（5%乳酸軟膏、2%水楊酸油膏）和0.05%丙酸氯倍他索軟膏治療無效，后在全身麻醉下行雙側乳暈皮損刮除術，治療效果佳，隨訪1年無復發(fā)。射頻術是在局部麻醉情況下，沿著切線方向運用鉆石電極去除皮膚損傷，該手術方法具有經濟、無出血、對組織損傷較小、易于把握手術深度等優(yōu)勢。陳娜等[17]報道了3例19～30歲的女性患者，給予Ellman射頻刮除肥厚性角化性皮損，術后給與阿維A膠囊口服及外用維A酸乳膏治療，術后皮膚明顯變薄，乳頭、乳暈外形和色澤完全恢復正常，隨訪2～3年均未見復發(fā)跡象。切除術是將乳頭、乳暈病灶被切除之后，進行植皮重建的手術，首先對乳頭、乳暈皮膚缺損的面積進行計算后，再根據缺損情況進行皮瓣修復創(chuàng)面，術后可獲得對稱的雙側乳房，且乳房功能維持良好，臨床效果理想，既可將病變組織切除，又可對乳頭、乳暈缺損的組織進行修復，能夠維持乳房的外部形狀。Milanovic R等[18]對首次報道了該方法的治療效果，患者為19歲女性，雙側乳暈部位受累，曾局部外用角質剝脫劑治療無效，后進行乳暈部位的病灶切除后植皮重建，隨訪無復發(fā)。Li L等[19]報道了1例20歲女性患者行手術治療，將乳暈和乳頭邊緣的疣狀斑塊從真皮淺層切除，只保留了乳頭沒有明顯角化的部分，從頭皮上采集表皮移植物，然后將移植物移植到乳暈上；6個月后隨訪顯示，乳暈美容外觀良好，無明顯疤痕及復發(fā)。Foustanos A等[20]報道了1例19歲的女孩因雙側痣樣角化過度左乳暈進行了手術切除，在全身麻醉下，從大腿內表面用皮膚移植物修復乳暈，術后沒有任何不適或局部復發(fā)，該學者建議在管理NHNA時，特別是在年輕人中，必須考慮恢復乳房功能和美學外觀的需求。

3 總結

臨床上目前認為 HNA為良性皮膚病變，對于身體健康無明顯影響，但會影響乳房美觀，可能會引起心理障礙問題，某些情況也可能會干擾母乳喂養(yǎng)。該病病因不清，皮膚鏡檢查可以降低活檢率并提高特殊部位病變的診斷準確性?，F有藥物治療效果均不佳，物理治療和手術治療可能是最好的治療方式，但是存在創(chuàng)傷大、疤痕等風險。妊娠期痣樣型HNA的發(fā)病僅有個別報道，由于病變可能是持續(xù)有癥狀的，醫(yī)生應該熟悉妊娠合并乳頭乳暈角化癥的預后和治療，并能向患者提供適當的建議。

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