翟煒 鄭軍華

通信作者：鄭軍華，主任醫(yī)師，二級教授，博士生導(dǎo)師。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院黨委書記、國家衛(wèi)生健康委藥事管理和藥物治療學(xué)委員會副主任委員。國家衛(wèi)生健康突出貢獻中青年專家、全國優(yōu)秀黨員、全國抗疫先進個人。中國醫(yī)院協(xié)會大學(xué)附屬醫(yī)院管理分會副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科專科分會副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科分會感染炎癥學(xué)組組長、上海市醫(yī)院協(xié)會醫(yī)院文化建設(shè)專委會主任委員、上海市醫(yī)學(xué)會泌尿外科專科分會前任主任委員、上海市醫(yī)院協(xié)會理事兼醫(yī)療質(zhì)量安全管理委員會副主任委員。上海市領(lǐng)軍人才、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人、上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀學(xué)科帶頭人、上海市最美科技工作者。

上海市先進工作者、國務(wù)院特殊津貼和吳階平泌尿外科醫(yī)學(xué)獎獲得者。以第一完成人獲得國家教育部科技進步一等獎1項，上海市科技進步二等獎2項，上海市醫(yī)學(xué)科技二等獎3項，以第六完成人獲得國家科技進步二等獎1項。

摘要：腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是常見的泌尿系惡性腫瘤之一，早期RCC以手術(shù)治療為主，晚期則以藥物治療為主。隨著對RCC發(fā)病機制研究的深入，晚期RCC的治療經(jīng)歷了細(xì)胞因子、靶向藥物以及免疫聯(lián)合治療時代。雖然晚期RCC的藥物治療取得了一定進展，但其療效至今仍不理想。本文就目前腎癌治療的新藥研發(fā)以及藥物臨床研究進展作相關(guān)概述。

關(guān)鍵詞：腎細(xì)胞癌 抗腫瘤藥物 藥物治療

中圖分類號：R737.11文獻標(biāo)志碼：A文章編號：1006—1533（2022）S2—0168—05

引用本文翟煒，鄭軍華．新型抗腫瘤藥治療腎癌的研究進展［J］．上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：168—172．

Research progress of new antitumor drugs in the treatment of renal cancer

ZHAI Wei，ZHENGJunhua

（Department of Urology，Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200127）

ABSTRACT Renal cell carcinoma （RCC） is one of the common urinary tract malignancies.In the early stage of RCC， surgery is the mnain treatment， while in the advanced stage，drug treatment is the main way.With the development on the pathogenesis of RCC，the treatment of advanced RCC has gone through the era of cytokines，targeted drugs and combined immunotherapy.Although some progress has beenmade in the treatment of advanced RCC，its efficacy is still unsatisfactory. This article provides an overview of the current research and development of new drugs for renal cancer treatment and the progress of clinical drug research.

KEY WORDS renal cell carcinoma;antitumor drugs; drug treatment

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma， RCC）是常見的泌尿系惡性腫瘤之一，其發(fā)病率約占成人惡性腫瘤的2%～3%，2020年全球新發(fā)RCC病例超過43萬例，而有18萬人死于此病。在我國，2020年全國新發(fā)腎癌約74000例，約占全球新發(fā)病例的17.0%。腎癌發(fā)病隱匿，早期無典型的臨床表現(xiàn)，約30%的患者在就診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移。而在無遠處轉(zhuǎn)移的腎癌患者中，最終約有20%～40%的患者在接受手術(shù)治療后出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移2。早期RCC以手術(shù)治療為主，晚期則以藥物治療為主。由于晚期RCC對傳統(tǒng)化療和放療不敏感，因此預(yù)后相對較差。在靶向藥物問世之前，晚期腎癌的藥物治療主要以細(xì)胞因子為主，包括干擾素（interferon， IFN）或白細(xì)胞介素2（interleukin-2， IL-2）。

此后，隨著對腎癌發(fā)病機制的深入探索，晚期腎癌，的治療進入靶向藥物時代（2005-2017年）。其中，主要包括血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growthfactor， VEGF）受體（VEGFR）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors， TKIs）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）抑制劑以及VEGF單克隆抗體。代表性的藥物主要有索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、替西羅莫司、依維莫司以及貝伐利珠單抗等[3]。

近些年來，免疫檢查點抑制劑（immune checkpointinhibitors， ICIs）的開發(fā)應(yīng)用逐漸成為腫瘤藥物研發(fā)中的熱點，包括程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed celldeath protein 1， PD-1）及其配體（PD-ligand 1， PD-L1）， 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4， CTLA-4）單克隆抗體等（4。在晚期腎癌治療中，免疫治療、免疫聯(lián)合或者免疫靶向聯(lián)合治療也逐漸成為臨床藥物治療研究中的重點方向。本文就近些年來腎癌治療領(lǐng)域的新藥研發(fā)以及藥物臨床研究進展作相關(guān)介紹。

1靶向藥物治療研究進展

1.1 VEGFR-TKIs 類藥物

1.1.1卡博替尼（cabozantinib）

卡博替尼是一種多酪氨酸激酶抑制劑，主要靶點包括VEGFR、間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal epithelial transition factor， MET）和AXL。一項比較卡博替尼與舒尼替尼作為中高危晚期腎癌患者一線治療的臨床對照研究顯示，卡博替尼治療組的晚期腎癌患者無進展生存期（progression-free survival， PFS）顯著延長[8.2月vs 5.6個月，風(fēng)險比（HR）=0.66， P=0.012]，兩組總體生存期（overall survival， OS）分別為30.3個月與21.8個月[HR=0.80，95%置信區(qū)間（CI）0.50-1.26），兩組客觀緩解率（objective response rate， ORR）分別為46%與18%

1.1.2侖伐替尼（lenvatinib）

侖伐替尼是一種作用于VEGFR、成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor， FGFR）、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor， PDGFR）、轉(zhuǎn)染期1排（rearranged during transfection， RET）和KIT的多靶點TKI。在一項晚期腎癌二線雙靶向聯(lián)合臨床試驗中（侖伐替尼+依維莫司vs依維莫司），侖伐替尼+依維莫司對比依維莫司單藥顯著延長了患者的PFS （14.6個月vs 5.5個月， HR=0.40，95%CI 0.24-0.68， P=0.0005）， OS也顯著延長（25.5個月vs 17.5個月， HR=0.51：95%CI 0.30-0.88， P=0.024）[7。

1.1.3替沃扎尼（tivozanib）

替沃扎尼是一種新型選擇性VEGFR抑制劑，已被歐洲藥物管理局批準(zhǔn)用于治療晚期RCC。一項I期隨機、陽性對照、多中心、開放標(biāo)簽研究（TIVO-3）在351例難治性晚期或轉(zhuǎn)移性RCC患者中評估替沃扎尼相對于索拉非尼的療效和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：（1）與索拉非尼治療組相比，替沃扎尼治療組中位PFS延長44%（5.6個月vs 3.9個月），疾病進展或死亡風(fēng)險降低26%（HR=0.74， P=0.016）。在既往接受和沒有接受ICIs治療的患者中，替沃扎尼治療組的PFS均較索拉非尼治療組延長。（2）替沃扎尼治療組的中位OS為16.4個月、索拉非尼治療組為19.2個月（HR=0.97，95%CI 0.75～1.24）。（3）替沃扎尼治療組的ORR為18%，索拉非尼治療組為8%（P=0.02）[8-9]。

1.1.4安羅替尼（anlotinib）

安羅替尼是我國自主研發(fā)的一種新的口服TKI，靶向VEGFR， FGFR，PDGFR和c-KIT，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。在一項多中心隨機I期試驗中，研究者比較了安羅替尼和舒尼替尼作為轉(zhuǎn)移性RCC患者一線治療的療效和安全性，結(jié)果顯示，安羅替尼和舒尼替尼具有相似的PFS （11.3個月vs 11.0個月，P=0.30）以及ORR （24.4% vs 23.3%），且安羅替尼組的3級以上副作用的發(fā)生率顯著低于舒尼替尼組（28.9%vs 55.8%， P=0.0039）[10.

1.2第二代mTOR抑制劑類藥物

研究表明， mTOR的活性受mTORCI和mTORC2控制，前者對雷帕霉素敏感，后者則被認(rèn)為具有抗藥性或僅在長期高劑量給藥時被抑制。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了ATP競爭性mTOR激酶抑制劑的開發(fā)，亦即第二代mTOR抑制劑。這種mTORC1/mTORC2雙抑制劑在mTOR催化位點與ATP競爭結(jié)合，抑制mTORC1/mTORC2所有激酶依賴性作用，從而阻斷PI3K/AKT信號通路激活，而不像雷帕霉素僅僅針對mTORC1。

Sapanisertib，也被稱為INK128或 TAK-228，是一種實驗性的mTORC1/2雙激酶抑制劑。該藥物目前尚未獲得批準(zhǔn)，但正在用于晚期實體瘤（包括RCC）、血液病和炎性疾病的臨床研究中（12]。Vistusertib，簡稱AZD2014，也是一種新開發(fā)的mTORC1/2激酶抑制劑，其療效被證實優(yōu)于雷帕霉素。目前，一項研究其與依維莫司相比延緩轉(zhuǎn)移性RCC進展的臨床研究正在開展中[3。

2免疫藥物治療研究進展

近年來，免疫治療的進展使得晚期腎癌的治療不再局限于靶向藥物。新的免疫治療藥物的開發(fā)，如PD-1，PD-L1以及CTLA-4檢查點抑制劑，使得免疫治療成為目前晚期腎癌治療策略中的重要的組成部分。

PD-1，也被稱為CD279，在T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并結(jié)合PD-L1（亦稱CD274或B7-H1），抑制T細(xì)胞的激活，下調(diào)免疫系統(tǒng)，使腫瘤細(xì)胞免疫逃逸（。PD-1和PD-L1檢查點抑制劑最初用于治療黑色素瘤，后來用于治療包括RCC在內(nèi)的其他類型的腫瘤。CTLA-4，也被稱為CD152，作為免疫檢查點可以抑制機體免疫反應(yīng)?？?，CTLA-4單克隆抗體伊匹單抗（ipilimumab）已被批準(zhǔn)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤（3.15]。

2.1免疫單藥治療

納武利尤單抗（nivolumab）是首個批準(zhǔn)用于晚期腎癌治療的PD-1單抗。在一項納武利尤單抗與依維莫司治療既往TKI治療失敗的晚期RCC的臨床研究中（CheckMate 025），納武利尤單抗組的總生存時間明顯延長（中位OS分別為25.0個月和19.6個月），兩組的ORR分別為25%和5%，而中位PFS無明顯差異（4.6個月和4.4個月）[。鑒于納武利尤單抗在晚期腎癌二線治療中的療效，一項臨床研究將納武單抗治療前移，探索其在晚期腎癌一線治療中的效果。一組未曾行全身治療的晚期腎癌患者（n=24）接受10 mg/kg納武單抗治療，ORR為12.5%，中位PFS為6個月[。而在Keynote-427研究中，使用PD-1抑制劑帕博利珠單抗（pembrolizumab）一線治療晚期腎透明細(xì)胞癌的ORR 為36.4%，其中低危組患者為31%，中高危組為39.7%[181

2.2免疫聯(lián)合治療

在2018年4月，基于CheckMate 214的研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了納武單抗聯(lián)合伊匹單抗作為轉(zhuǎn)移性腎癌的一線治療方案[19]，開啟了晚期腎癌一線治療的新時代。CheckMate 214是一項對比納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗與舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的多中心隨機對照I期研究（20]。2022年的美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society Clinical Oncology， ASCO）大會公布了CheckMate 214隨訪5年的研究結(jié)果，與舒尼替尼單藥組相比，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組顯著改善了晚期腎癌患者的PFS （26個月vs 5個月， P=0.0036）以及OS（49個月vs 14個月， P=0.0004），且具有更高的ORR（61% vs 23%）。

2.3免疫聯(lián)合靶向治療

2.3.1帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼

帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼是首個獲批用于晚期腎癌患者的免疫聯(lián)合靶向藥物，主要基于KEYNOTE-426研究[。該研究是一項對比帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼與舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的多中心隨機對照I期研究。研究表明，與舒尼替尼單藥組相比，阿昔替尼帕博利珠單抗聯(lián)合組顯著延長了轉(zhuǎn)移性RCC患者的PFS，兩組中位PFS分別為15.4個月和11.1個月，疾病進展風(fēng)險降低29%（HR=0.71， 95%CI 0.60-0.84， P<0.0001）。并且，與舒尼替尼單藥組相比，阿昔替尼+帕博利珠單抗組顯著延長了OS （HR=0.68， 95%CI 0.55～0.85， P<0.001）。

2.3.2侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗

CLEAR研究探討了侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗或侖伐替尼聯(lián)合依維莫司對比舒尼替尼在晚期腎癌患者一線治療的應(yīng)用（22]。結(jié)果顯示，與舒尼替尼單藥組相比，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗組顯著延長了轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者的PFS，兩組中位PFS分別為23.9個月和9.2個月，疾病進展風(fēng)險降低61%（HR=0.39， 95%CI 0.32～0.49， P<0.001），且顯著延長了轉(zhuǎn)移性RCC患者的OS （HR=0.66，95%CI 0.49-0.88， P=0.005）。

2.3.3納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼

Checkmate 9ER是一項對比納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼與舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性RCC的多中心隨機對照I期研究（23]。與舒尼替尼單藥組相比，卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗治療組患者，PFS顯著延長，兩組中位PFS分別為16.6個月和8.3個月，疾病進展風(fēng)險降低49%（HR=0.51，95%CI 0.41～0.64， P<0.001）， OS顯著延長（HR=0.60，95%CI 0.40-0.89， P-0.0010）。

3 HIF-2a抑制劑

貝組替芬（belzutifan），代號MK-6482或 PT2977， 是一種口服的選擇性HIF-2a小分子抑制藥，于2021年8月被FDA批準(zhǔn)在美國上市，用于治療von Hippel-Lindau（VHL）疾病相關(guān)患者。FDA根據(jù)在MK-6482-004研究中觀察到的對總體反應(yīng)率的臨床意義批準(zhǔn)了默克公司關(guān)于該藥的上市申請。該研究納入了61例VHL相關(guān)RCC患者，總體反應(yīng)率為49%（95%CI 36%～62%）[24-25]。目前，該藥治療VHL綜合征相關(guān)的其他腫瘤的臨床試驗還在進行中，預(yù)計在2026年可獲得相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。

4 RCC腫瘤疫苗

腫瘤疫苗，是一種通過主動免疫來增強患者體內(nèi)抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而達到治療腫瘤目的的新型抗癌治療方法，目前逐漸成為腫瘤治療的熱點之一。腫瘤疫苗的類型主要有來自腫瘤抗原的多肱疫苗、細(xì)菌載體或病毒載體疫苗、核酸疫苗，以及樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）疫苗等。其中，DC疫苗較為常見。在體外將腎癌，細(xì)胞與DC在結(jié)合，形成腎癌-DC細(xì)胞嵌合體，將其植人腫瘤患者體內(nèi)，從而激活患者體內(nèi)免疫狀態(tài)。在幾項1/I期臨床試驗中，研究者共給予30例腎癌患者DC-腎瘤細(xì)胞嵌合體疫苗治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均生存時間為59個月（3～191個月），總體緩解率為40%（26]。

5結(jié)語

近些年來，基于各種靶向、免疫新藥的開發(fā)，以及藥物聯(lián)合治療的應(yīng)用，晚期RCC的藥物治療取得了突破性進展，一系列的臨床研究正在開展或已經(jīng)取得了令人驚喜的結(jié)果，也給晚期腎癌患者的治療提供了更多的機會。然而，由于藥物耐藥的發(fā)生以及嚴(yán)重的毒副反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷，仍然需要開發(fā)新的治療藥物或聯(lián)合治療方案。尤其針對晚期腎癌一線治療失敗后的方案選擇，還需要大規(guī)模的臨床研究進一步為我們提供循證依據(jù)。

參考文獻

[1] Motzer RJ， Jonasch E， Agarwal N，et al. Kidney cancer， ver- sion 3.2022， NCCN clinical practice guidelines in oncology [J]. J Natl ComprCancNetw， 2022， 20（1）：71-90.

[2] Chen C， Xue S， Zhang J， et al. DNA-methylation-mediated repression of miR-766-3p promotes cell proliferation via tar- geting SF2 expression in renal cell carcinoma[J]. Int J Can- cer， 2017， 141（9）：1867-1878.

[3] Pontes O， Oliveira-Pinto S， Baltazar F， et al. Renal cell carci- noma therapy： current and new drug candidates[J]. Drug Discov Today， 2022， 27（1）：304-314.

[4] Sheng IY， Rini BI： Immunotherapy for renal cell carcinoma [J]. Expert Opin Biol Ther， 2019， 19（9）：897-905.

[5] Chang AJ， Zhao L， Zhu Z， et al. The past， present and futureof immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma[J]. Anticancer Res， 2019， 39（6）：2683-2687.

[6] Choueiri TK， Hessel C， Halabi S， et al. Cabozantinibversussunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcino- ma of intermediate or poor risk （Alliance A031203 CABO- SUN randomised trial）： Progression-free survival by inde- pendent review and overall survival update[J]. Eur J Cancer， 2018， 94：115-125.

[7]Wiele AJ， Bathala TK， Hahn AW， et al. Lenvatinib with orwithouteverolimus in patients with metastatic renal cell car- cinoma after immune checkpoint inhibitors and vascular en- dothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapies[J]. Oncologist， 2021， 26（6）：476-482.

[8]Heo JH， Park C， Ghosh S， et al. A network meta-analysis ofefficacy and safety of first-line and second-line therapies for the management of metastatic renal cell carcinoma[J]. J Clin Pharm Ther， 2021， 46（1）：35-49.

[9]Rini BI， Pal SK， Escudier BJ， et al. Tivozanib versussorafenib in patients with advanced renal cell carcinoma （TI- VO-3）： a phase 3， multicentre， randomised， controlled， open- label study[J]. Lancet Oncol， 2020， 21（1）：95-104.

[10] Shen G， Zheng F， Ren D， et al. Anlotinib： a novel multi-tar-geting tyrosine kinase inhibitor in clinical development[J]. J Hematol Oncol， 2018， 11（1）：120.

[11] Eyre TA， Collins GP， Goldstone AH， et al. Time now toTORC the TORC？ New developments in mTOR pathway in- hibition in lymphoid malignancies[J]. Br J Haematol， 2014， 166（3）：336-351.

[12] Chauhan A， Semwal DK， Mishra SP， et al. Combination ofmTOR and MAPK inhibitors-a potential way to treat renal cell carcinoma[J]. Med Sci （Basel）， 2016， 4（4）：16.

[13] Liu YF， Zhang ZC， Wang SY， et al. Immune checkpoint in-hibitor-based therapy for advanced clear cell renal cell carci- noma： a narrative review[J]. Int Immunopharmacol， 2022， 110：108900.

[14] Syn NL， Teng MWL， Mok TSK， et al. De-novo and acquiredresistance to immune checkpoint targeting[J]. Lancet Oncol， 2017， 18（12）： e731-e741.

[15] Buchbinder EI， Desai A. CTLA-4 and PD-1 pathways： simi-larities， differences， and implications of their inhibition[J]. Am J Clin Oncol， 2016， 39（1）：98-106.

[16]Escudier B， Motzer RJ， Sharma P， et al. Treatment beyondprogression in patients with advanced renal cell carcinoma treated with nivolumab in CheckMate 025[J]. EurUrol， 2017， 72（3）：368-376.

[17] Choueiri TK， Fishman MN， Escudier B， et al. Immunomodu-latory activity of nivolumab in metastatic renal cell carcino-ma[J]. Clin Cancer Res， 2016， 22（22）：5461-5471.

[18] Atkins MB， Plimack ER， Puzanov I， et al. Axitinib in combi- nation with pembrolizumab in patients with advanced renal cell cancer： a non-randomised， open-label， dose-finding， and dose-expansion phase 1b trial[J]. Lancet Oncol， 2018， 19（3）：405-415.

[19] Sheng IY， Ornstein MC. Ipilimumab and nivolumab as first-line treatment of patients with renal cell carcinoma： the evi-dence to date[J]. Cancer Manag Res， 2020， 12：4871-4881.

[20]Motzer RJ， Tannir NM， McDermott DF， et al. Nivolumabplus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell car- cinoma[J]. N Engl J Med， 2018， 378（14）：1277-1290.

[21]Rini BI， Plimack ER， Stus V， et al. Pembrolizumab plus ax-itinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med， 2019， 380（12）：1116-1127.

[22]Motzer R， Alekseev B， Rha SY， et al. Lenvatinib plus pem-brolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma[J]. N Engl J Med， 2021， 384（14）：1289-1300.

[23] Choueiri TK， Powles T， Burotto M， et al. Nivolumab pluscabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carci- noma[J]. N Engl J Med， 2021， 384（9）：829-841.

[24]Fallah J， Brave MH， Weinstock C， et al. FDA approval sum-mary： belzutifan for von Hippel-Lindau disease associated tumors[J]/OL]. Clin Cancer Res， 2022. https：//doi. org/10.1158/1078-0432.CCR-22-1054.

[25] McCabe EM， Lee S， Rasmussen TP. Belzutifan （Welireg*）for von Hippel Lindau disease[J]. Trends Pharmacol Sci， 2022，43（10）：882-883.

[26] Kraemer M， Hauser S， Schmidt-Wolf I G. Long-term surviv- al of patients with metastatic renal cell carcinoma treated with pulsed dendritic cells [J]. Anticancer Res， 2010， 30（6）：2081-2086.

（收稿日期：2022-09-05）