金奕滋 張劍

摘要近年來，用于乳腺癌治療的各類新型抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，包括抗體—藥物綴合物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、PI3K通路抑制劑、HDAC抑制劑、新型SERD類藥物、靶向DNA損傷修復(fù)通路缺陷的藥物等，這些新的治療手段正在深刻地改變著乳腺癌的臨床實(shí)踐，極大地推動(dòng)了乳腺癌治療水平的提升。本文將就近幾年在乳腺癌治療領(lǐng)域取得重要突破的新型藥物進(jìn)行闡述。

關(guān)鍵詞乳腺癌新型抗腫瘤藥抗體—藥物級合物免疫治療靶向治療內(nèi)分泌治療

中圖分類號：R737.9文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號：1006—1533（2022）S2—0195—07

引用本文金奕滋，張劍．新型抗腫瘤藥治療乳腺癌的研究進(jìn)展［．上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：195—201．

Research advances of new antitumor agents for breast cancer

JIN Yizi，ZHANG Jian

（Department of Medical Oncology，F(xiàn)udan University Shanghai Cancer Center，Shanghai 200032）

ABSTRACTEmerging new antitumor agents for breast cancer include antibody-drug conjugates，immune checkpoint inhibitors，phosphoinositide 3-kinase（PI3K）inhibitors，histone deacetylases（HDAC） inhibitors，next-generation selective estrogen receptor degraders（SERD），and drugs targeting DNA damage response. These new therapeutic strategies have expanded treatment landscape of breast cancer and influenced current practice proufoundly. In this review，we summarize recent breakthroughs in novel therapies for breast cancer.

KEY WORDSbreastcancer;new antitumor agents; antibody-drug conjugates; immunotherapy;targeted therapy： endocrine therapy

乳腺癌已成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤。根據(jù)其雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）及人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表達(dá)情況，可分為激素受體（hormone receptor，HR）陽性型乳腺癌、HER2過表達(dá)型乳腺癌和三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）。目前乳腺癌的治療主要根據(jù)不同分型分類而治，這一治療模式也使得乳腺癌的總體預(yù)后得到了較大改善。然而依然有約20％～30％的患者將在術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，多線治療后進(jìn)展的患者方案選擇十分受限，因此探索更多新的治療策略依舊是目前迫切的臨床需求。近年來，用于乳腺癌治療的各類新型抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，各顯鋒芒。下文將就近幾年來乳腺癌新藥研發(fā)的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1抗體-藥物綴合物（antibody-drug conjugates，ADC）

ADC類藥物是目前新型抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)之一。其核心組成部分包括針對目標(biāo)抗原的抗體、連接子和細(xì)胞毒藥物載荷。ADC將抗體通過連接子與細(xì)胞毒藥物結(jié)合，使抗體作為載體將細(xì)胞毒藥物靶向運(yùn)輸至目標(biāo)腫瘤細(xì)胞。通過溶酶體降解后，效應(yīng)分子被釋放，進(jìn)而發(fā)揮相應(yīng)的細(xì)胞毒作用。某些ADC還具有“旁觀者效應(yīng)”，即可使細(xì)胞毒藥物透膜進(jìn)入鄰近細(xì)胞，繼而殺死非靶腫瘤細(xì)胞。ADC藥物抗體特異性和強(qiáng)效細(xì)胞毒藥物的“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”，使其成為腫瘤新藥研發(fā)領(lǐng)域的新星，已有多個(gè)臨床研究數(shù)據(jù)顯示出該類藥物巨大的臨床治療潛力。近年來，ADC類藥物更新迭代迅速，在技術(shù)平臺上屢有突破，靶點(diǎn)也由之前較為單一的HER2拓展至人滋養(yǎng)細(xì)胞表面糖蛋白抗原2（trophoblast cell surface antigen 2， Trop-2）、HER3、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白LIV-1等。以下將重點(diǎn)介紹目前研發(fā)進(jìn)展靠前的幾類ADC藥物。

1.1靶向HER2的ADC藥物

以HER2為靶點(diǎn)的ADC代表藥物包括恩美曲妥珠單抗（treastuzumab emtansine，T-DM1）和德喜曲妥珠單抗（trastuzumabderuxtecan，T-DXd，DS-8201）等。

T-DM1是乳腺癌治療領(lǐng)域首個(gè)獲批上市的ADC類藥物，于2013年獲批用于治療HER2陽性、曲妥珠單抗耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。T-DM1通過不可裂解的硫醚連接子將曲妥珠單抗與抑制微管蛋白聚合的細(xì)胞毒藥物DM1偶聯(lián)而形成，其與HER2結(jié)合后通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入靶細(xì)胞，在溶酶體作用下被水解釋放至胞質(zhì)，進(jìn)而使細(xì)胞裂解，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。根據(jù)既往臨床研究數(shù)據(jù)，T-DM1主要用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線及以上治療。其中，EMILIA研究提示對于既往接受過曲妥珠單抗治療的患者，T-DM1較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案顯著延長了患者的中位無進(jìn)展生存期（progression-freesurvival，PFS）（9.6個(gè)月vs6.4個(gè)月）和中位總生存期（overall survival，OS）（30.9個(gè)月vs 25.1個(gè)月）[2]； TH3RESA研究結(jié)果同樣表明T-DM1在多線抗HER2治療失敗患者中較臨床常用方案顯著延長PFS和OS；而MARIANNE研究則表明T-DM1未能成功沖擊一線治療[5-6]。在HER2陽性乳腺癌新輔助及輔助治療領(lǐng)域，T-DM1被證實(shí)可用于新輔助治療未達(dá)病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response，pCR）患者的輔助強(qiáng)化治療（KATHERINE研究，但T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗依然未能取代HP雙靶聯(lián)合化療的標(biāo)準(zhǔn)治療地位（KRISTINE研究、KAITLIN研究）。盡管T-DM1實(shí)現(xiàn)了抗HER2治療的巨大突破，但依然存在一定的局限性，由于T-DM1不發(fā)揮“旁觀者效應(yīng)”，對HER2過表達(dá)腫瘤細(xì)胞具有高度選擇性，當(dāng)瘤內(nèi)存在一定的HER2表達(dá)異質(zhì)性時(shí)，克隆選擇作用可能導(dǎo)致HER2低表達(dá)或零表達(dá)腫瘤細(xì)胞逐漸成為主導(dǎo)，進(jìn)而導(dǎo)致治療失敗。

隨著新一代ADC類藥物T-DXd的問世，T-DM1的治療地位受到了挑戰(zhàn)。T-DXd由可裂解的肽基連接子連接曲妥珠單抗與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑DXd組成，其特性相較T-DM1在多個(gè)方面具有優(yōu)越性。T-DXd的藥物抗體比（drug to antibody ratio，DAR）達(dá)8：1，荷載了更多的細(xì)胞毒藥物，具備更強(qiáng)的抗腫瘤活性；抗體連接子可裂解，使細(xì)胞毒藥物釋放于腫瘤微環(huán)境，對HER2陰性乳腺癌細(xì)胞同樣具有殺傷作用，且DXd良好的膜滲透性使其能夠穿透已被殺死的腫瘤細(xì)胞，釋放至細(xì)胞間隙，進(jìn)而發(fā)揮“旁觀者效應(yīng)”。隨著DESTINY-Breast系列研究接連發(fā)表亮眼成果，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療標(biāo)準(zhǔn)正在被逐漸改寫。DESTINY-Breast01研究顯示T-DXd在含T- DM1治療失敗的多線經(jīng)治HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中療效卓越，經(jīng)過中位隨訪20.5個(gè)月后，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達(dá)61.4％，中位PFS為19.4個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response， DOR）達(dá)20.8個(gè)月，初步中位OS達(dá)到了24.6個(gè)月。該結(jié)果體現(xiàn)了T-DXd不僅具有高緩解率，且療效持久，有望顯著改善患者生存結(jié)局。DESTINY-Breast03研究對T-DXd和T-DM1進(jìn)行了頭對頭的比較，結(jié)果顯示，作為曲妥珠單抗治療失敗后的二線治療，T-DXd較T-DM1顯著延長中位PFS（22.2個(gè)月vs6.9個(gè)月）[10]，直接挑戰(zhàn)了T-DM1的二線標(biāo)準(zhǔn)治療地位。DESTINY-Breast04和 DESTINY-Breast06則將研究人群擴(kuò)展至HER2低表達(dá)（IHC1＋，或IHC2＋且FISH陰性）甚至HER2超低表達(dá)（IHC＞0且IHC＜1＋）患者。其中DESTINY-Breast04已發(fā)表最新研究結(jié)果，提示HER2低表達(dá)患者可從T-DXd治療中獲得顯著的生存獲益，對比臨床醫(yī)生選擇的方案（physician＇s choice group）中位PFS和中位OS均顯著延長，分別為9.9個(gè)月和23.4個(gè)月，打破了既往抗HER2治療依賴于HER2過表達(dá)或基因擴(kuò)增的治療現(xiàn)狀。而DESTINY-Breast06則探索了T-DXd聯(lián)合化療治療內(nèi)分泌治療進(jìn)展的HR陽性、HER2低表達(dá)或超低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性，該研究結(jié)果尚未公布。該系列的其它研究尚在進(jìn)行之中，包括進(jìn)軍早期乳腺癌、探索最佳聯(lián)合藥物、聯(lián)合免疫治療／內(nèi)分泌治療用于HR陽性或三陰性患者的研究等，這些研究結(jié)果將有望徹底改寫乳腺癌的治療格局，也將為T-DXd聯(lián)合藥物排兵布陣等問題提供更多的數(shù)據(jù)。

目前國內(nèi)在研的靶向HER2的ADC還包括ARX788、RC48、TAA013等。其中ARX788由HER2單克隆抗體與微管蛋白抑制劑AS269綴合形成，基于定點(diǎn)綴合的關(guān)鍵技術(shù)，相較傳統(tǒng)的ADC類藥物更不易導(dǎo)致脫靶毒性，穩(wěn)定性更強(qiáng)。由我中心發(fā)表的一項(xiàng)I期研究顯示，ARX788治療既往抗HER2治療失敗的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者安全性整體可控，且初步療效喜人，在1.5mg／kg每3周的劑量組中達(dá)到了65.5％（95％CI 45.7％～82.1％）的ORR和100％（95％CI 81.2％～100.0％）的疾病控制率（disease control rate，DCR），中位PFS達(dá)17.02個(gè)月[12]。目前ARX788已被我國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心納入突破性治療品種，由我中心牽頭的一項(xiàng)II／II期隨機(jī)對照的多中心臨床研究ZMC-ARX788-211也正在進(jìn)行中，期待其研究成果能夠?yàn)槲覈橄侔┗颊邘硇碌闹委煓C(jī)會。RC48為重組人源化抗HER2單抗-單甲基奧利斯他?。╩onomethyl auristatin E，MMAE）偶聯(lián)物，I期研究顯示2.0mg／kg每2周劑量組獲益／風(fēng)險(xiǎn)比最佳，ORR為42.9％，中位PFS達(dá)6.0個(gè)月（13]。目前正在開展的包括一項(xiàng)評估RC48對比卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效的II期研究（NCT03500380），以及一項(xiàng)評估RC48治療HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期研究（NCT04400695）。TAA013為T-DM1類似物，I期試驗(yàn)顯示其安全性良好，且在經(jīng)多種抗HER2治療后的患者中仍具抗腫瘤活性，目前正處于III期確證性臨床研究階段。

1.2靶向Trop-2的ADC藥物

Trop-2是一種高表達(dá)于人類上皮腫瘤的跨膜糖蛋白。以Trop-2為靶點(diǎn)的ADC藥物主要包括戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan，IMMU-132）、datopotamabderuxtecan（Dato-DXd；DS-1062）等。

戈沙妥珠單抗由抗Trop-2抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑SN-38構(gòu)成，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)Trop-2靶向藥物。在I／II期試驗(yàn)中，戈沙妥珠單抗即在多線治療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者中展現(xiàn)了良好的初步療效15]。在隨后的II期ASCENT研究中，納入了既往至少經(jīng)過兩種標(biāo)準(zhǔn)化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性TNBC患者，結(jié)果顯示，對比其他標(biāo)準(zhǔn)化療組，接受戈沙妥珠單抗治療的患者ORR達(dá)35％，中位PFS和OS分別達(dá)5.6個(gè)月和12.1個(gè)月，均顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療組[16]。這一結(jié)果無疑為轉(zhuǎn)移性TNBC的后線治療增添了一重有力保障。而在今年的6月，IMMU-132也獲得我國藥品監(jiān)督管理局的正式批準(zhǔn)，用于既往接受過至少兩種系統(tǒng)治療的不可切除的局晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者的治療。此外，戈沙妥珠單抗在內(nèi)分泌耐藥的HR陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中同樣具有一定的治療潛力。TROPiCS-02研究評估了戈沙妥珠單抗治療內(nèi)分泌耐藥的HR陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，入組患者中位解救治療線數(shù)為三線，99％接受過CDK4／6抑制劑治療。結(jié)果顯示戈沙妥珠單抗對比醫(yī)生選擇的化療方案降低了34％的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）0.66，95%CI 0.53～0.83; P=0.0003）， 接受戈沙妥珠單抗治療的患者中位PFS為5.5個(gè)月，OS數(shù)據(jù)尚不成熟]。隨著內(nèi)分泌治療進(jìn)入后CDK4／6抑制劑時(shí)代，內(nèi)分泌耐藥患者多線治療進(jìn)展后依然面臨著治療困境，許多患者轉(zhuǎn)而接受化療，缺乏更有效的治療手段，而戈沙妥珠單抗能夠?yàn)檫@些治療選擇有限的HR陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供優(yōu)于傳統(tǒng)化療的治療選擇。

Dato-DXd由抗Trop-2抗體與DXd構(gòu)成，目前尚處于臨床研究階段。該藥物的I期臨床試驗(yàn)TROPION-PanTumor01已在2021年的SABCS會議上公布了初步結(jié)果。在入組的43名轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，95％的患者既往接受了二線及以上的治療，16％的患者曾接受過戈沙妥珠單抗治療，在3.9個(gè)月的中位隨訪時(shí)間后，ORR與DCR分別達(dá)到了39％和84％[18]，不良事件主要包括惡心、口腔炎、脫發(fā)等，未發(fā)生治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病，且三級及以上不良事件發(fā)生率低，展現(xiàn)出較好的療效和安全性。

1.3靶向HER3的藥物

代表藥物為patritumabderuxtecan（HER3-DXd，U3-1402）。HER3-DXd由靶向胞外結(jié)構(gòu)域的單抗patritumab通過可裂解的連接子和DXd連接構(gòu)成。約有30％～50％的乳腺癌患者存在HER3過表達(dá)，針對這些患者開展的I／II期臨床研究U31402-A-J101在2022年的ASCO會議上公布了數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，HER3-DXd治療HR陽性、HER2陰性乳腺癌的ORR為30.1％，治療TNBC的ORR 為22.6％，HER2過表達(dá)患者的ORR達(dá)42.9％；在以上3個(gè)亞組中的中位PFS分別為7.4個(gè)月，5.5個(gè)月和11.0個(gè)月。HER3-DXd的不良事件發(fā)生率較高，3級及以上不良事件發(fā)生率為71.4％，通過劑量延遲或減量后整體安全性可管理[19]。HER3-DXd在各亞組中都呈現(xiàn)較大的治療潛力，期待其臨床療效在后續(xù)的II期研究中得以確證。

1.4雙靶向配體偶聯(lián)藥物

雙特異性抗體（bispecific antibody，BsAb）是指一個(gè)抗體分子同時(shí)靶向兩個(gè)抗原或一個(gè)抗原的兩個(gè)不同抗原表位，具有特異性更強(qiáng)、脫靶毒性更低的特點(diǎn)，目前已有多款新型ADC藥物基于雙特異性抗體進(jìn)行設(shè)計(jì)。ZW-49能夠同時(shí)結(jié)合HER2的ECD2和ECD4兩個(gè)抗原表位，雙重阻斷HER2信號通路，發(fā)揮更強(qiáng)的抗體效應(yīng)功能，同時(shí)偶聯(lián)強(qiáng)效細(xì)胞毒藥物MMAE，進(jìn)一步增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。臨床前數(shù)據(jù)表明ZW-49較單特異性ADC（T-DM1、T-DXd）具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性，I期試驗(yàn)的初步結(jié)果也顯示了其良好的安全性（未觀察到劑量限制性毒性，多數(shù)不良事件為1級或2級）。CBP1008是我國研發(fā)的全球首創(chuàng)雙靶向配體偶聯(lián)藥物，其雙特異性配體同時(shí)靶向葉酸受體（folate receptor α，F(xiàn)Ra）和瞬時(shí)受體點(diǎn)位亞家族V6（vanilloid subfamily member 6 of transient receptor potential channels，TRPV6），對細(xì)胞毒藥物的遞送更具優(yōu)越性。2021年及2022年的ASCO會議上已披露其Ia／Ib期臨床研究的數(shù)據(jù)，顯示CBP1008在包括轉(zhuǎn)移性TNBC等多種實(shí)體瘤中具有良好的安全性和耐受性，且在具有相應(yīng)靶點(diǎn)的患者中能夠觀察到明確的療效[20-21]。雙特異性抗體ADC更優(yōu)的設(shè)計(jì)有望使其成為超越單抗ADC的下一個(gè)明星藥物。

2免疫治療

免疫檢查點(diǎn)在腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑（包括PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制劑等）已成為各實(shí)體瘤的熱點(diǎn)研究方向。在乳腺癌中尤以TNBC為免疫治療研究的主戰(zhàn)場，且免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療較單藥免疫治療療效更為顯著。其中阿替利珠單抗（atezolizumab）為抗PD-L1抗體的代表藥物之一。在IMpassion130研究中，atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇一度獲得了令人欣喜的結(jié)果，該方案一線治療轉(zhuǎn)移性TNBC較安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇顯著延長PD-L1陽性患者的PFS和OS[22]。然而atezolizumab在隨后的IMpassion131研究中卻折戟沉沙，其聯(lián)合紫杉醇對比安慰劑聯(lián)合紫杉醇未能顯著改善局晚期／轉(zhuǎn)移性TNBC患者的治療結(jié)局，甚至中位OS略短于安慰劑組（23）。基于這一數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA撤回了atezolizumab治療轉(zhuǎn)移性TNBC 患者的適應(yīng)證。atezolizumab聯(lián)合不同化療方案在轉(zhuǎn)移性TNBC患者中產(chǎn)生了并不一致的結(jié)果，其最佳聯(lián)合治療藥物仍有待進(jìn)一步確證。

相比之下，抗PD-1抗體帕博利珠單抗（pembrolizumab）治療TNBC的療效則更為確鑿。 KEYNOTE-355研究表明，對于PD-L1陽性（CPS≥10）的局晚期／轉(zhuǎn)移性TNBC患者，pembrolizumab 聯(lián)合醫(yī)生選擇的化療（白蛋白結(jié)合紫杉醇、紫杉醇、吉西他濱或卡鉑）對比安慰劑聯(lián)合化療顯著延長PFS（中位PFS 9.7個(gè)月vs5.6個(gè)月，HR0.65，P＝0.0012）（24]?；谠摻Y(jié)果，pembrolizumab被推薦用于PD-L1 CPS≥10的轉(zhuǎn)移性 TNBC患者的一線治療。隨后，pembrolizumab的研究被推進(jìn)至早期TNBC的新輔助治療階段，KEYNOTE-522研究顯示pembrolizumab聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）率顯著提高（64.8％vs 51.2％），且不依賴于PD-L1的陽性表達(dá)[25]。長期隨訪數(shù)據(jù)也顯示了pembrolizumab帶來的生存獲益，聯(lián)合免疫治療組的3年無事件發(fā)生率（event-free survival，EFS）為84.5％，顯著高于安慰劑組[26]。

抗PD-1／PD-L1抗體涉及TNBC新輔助治療的主要研究還包括GeparNuevo、NeoTRIP等。GeparNuevo研究評估了度伐利尤單抗（durvalumab）聯(lián)合新輔助化療對比安慰劑組治療cT1b-cT4a-d期TNBC的療效。該研究結(jié)果于近日全文發(fā)表，durvalumab聯(lián)合治療組雖未顯著提升pCR率，但顯著提高了3年無侵襲性疾病生存（invasivedisease-free survival，iDFS）（85.6％vs 77.2％），無遠(yuǎn)處疾病生存（distant disease-free survival，DDFS）（91.7％ vs 78.4％）和OS（95.2％vs 83.5％）[27]。NeoTRIP研究則提示在早期復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)或局晚期TNBC患者中，在新輔助化療基礎(chǔ)上加用atezolizumab未能顯著改善pCR率，目前長期生存結(jié)局正在隨訪中[28]。整體而言，在新輔助治療階段加用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效尚不明確，且尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的預(yù)測標(biāo)志物，均有待進(jìn)一步研究。

除聯(lián)合化療外，抗PD-1／PD-L1抗體聯(lián)合靶向治療也是其重點(diǎn)研究方向。例如在FUTURE-C-Plus研究中，抗PD-1抗體卡瑞利珠單抗（camrelizumab）聯(lián)合法米替尼與白蛋白紫杉醇一線治療局晚期／轉(zhuǎn)移性TNBC取得了卓著的療效，ORR達(dá)81.3％，中位PFS達(dá)13.6個(gè)月[29]。多個(gè)與PARP抑制劑、ADC類藥物聯(lián)合治療TNBC的研究也正在進(jìn)行中[30]。

3內(nèi)分泌治療領(lǐng)域的新型抗腫瘤藥

周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinases， CDK）4／6抑制劑的問世標(biāo)志著乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)入了靶向時(shí)代，深刻地改變了HR陽性乳腺癌的臨床實(shí)踐。CDK4／6抑制劑的代表藥物包括哌柏西利、瑞博西利、阿貝西利，以及國產(chǎn)藥物達(dá)爾西利，相關(guān)的臨床研究也已為人熟知。隨著接受CDK4／6抑制劑聯(lián)合治療的患者比例逐年上升，經(jīng)CDK4／6抑制劑治療進(jìn)展后的治療決策成為了新的問題。真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)顯示，化療、內(nèi)分泌治療±依維莫司是目前CDK4／6抑制劑進(jìn)展后常用的治療方案。在目前的國際指南中尚無針對這些患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，開發(fā)更優(yōu)效的新藥依然是迫切的臨床需求。目前針對內(nèi)分泌耐藥患者的重點(diǎn)研究藥物包括PI3K抑制劑、新型選擇性雌激素受體下調(diào)劑（selective estrogen receptor degrader，SERD）類藥物、組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）抑制劑等。

阿培利司（alpelisib）是首款上市的乳腺癌PI3K抑制劑。約有40％的HR陽性、HER2陰性乳腺癌患者攜帶PIK3CA突變。PI3K／AKT／mTOR通路可通過激活非經(jīng)典的ER旁路而導(dǎo)致內(nèi)分泌耐藥的發(fā)生，故抑制該通路是克服內(nèi)分泌耐藥的策略之一。在皿II期臨床研究SOLAR-1中，alpelisib聯(lián)合氟維司群對比安慰劑聯(lián)合氟維司群治療PIK3CA突變患者顯著延長PFS（11.0個(gè)月vs5.7個(gè)月，HR 0.65，P＜0.001），在先前接受過CDK4／6抑制劑治療的亞組中，中位PFS分別為5.5個(gè)月和1.8個(gè)月，alpelisib的療效與既往是否經(jīng)過CDK4／6抑制劑治療無顯著關(guān)聯(lián)31]。在此研究基礎(chǔ)上，BYLieve研究進(jìn)一步探索了alpelisib聯(lián)合氟維司群治療CDK4／6抑制劑進(jìn)展后的PIK3CA突變患者，結(jié)果顯示ORR為17％，中位PFS和OS分別為7.3個(gè)月和17.3個(gè)月32]。基于以上數(shù)據(jù)，國際指南也作出了相應(yīng)的更新，推薦alpelisib聯(lián)合氟維司群作為攜帶PIK3CA突變、內(nèi)分泌耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選治療。

HDAC的異常激活可導(dǎo)致ESR1基因沉默，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)分泌治療的耐藥。此外，HDAC激活可降低p21的表達(dá)，而p21表達(dá)缺失與CDK4／6抑制劑耐藥相關(guān)。研究表明，HDAC抑制劑可通過激活p53上調(diào)p21表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)多藥耐藥細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。西達(dá)本胺是我國原研的新型高選擇性HDAC抑制劑，也是目前國內(nèi)唯一獲批上市的HDAC抑制劑。ACE研究表明了西達(dá)本胺聯(lián)合依西美坦較安慰劑聯(lián)合依西美坦治療HR陽性、HER2陰性患者取得了更高的ORR和臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）。目前該藥物已被寫入國內(nèi)指南，在臨床實(shí)踐中多用于二線及以上治療。同類藥物還包括恩替諾特，其聯(lián)合依西美坦治療HR陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期研究結(jié)果曾于2021年的SABCS大會上發(fā)表。該研究目前所披露的結(jié)果同樣表明恩替諾特聯(lián)合組相較安慰劑組具有更高的ORR和CBR，同時(shí)恩替諾特能帶來明顯的生存獲益（6.32個(gè)月vs 3.72個(gè)月，HR 0.74，P＝0.021）。

艾拉司群（elacestrant）是一種新型SERD類藥物，也是首個(gè)口服SERD類藥物。EMERALD研究顯示elacestrant對比標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌單藥治療無論在所有患者還是在ESR1突變患者中均顯著延長PFS，分別降低了30％和45％的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)[33]。目前多種新型口服SERD類藥物正在研究階段，包括GDC-9545、LY3484356、AZD9833等。

4靶向DNA損傷應(yīng)答通路的新型抗腫瘤藥

DNA損傷應(yīng)答（DNA damage response，DDR）缺陷可導(dǎo)致細(xì)胞突變的累積和基因組不穩(wěn)定性的增加，在腫瘤發(fā)生中起到重要作用?；凇皡f(xié)同致死”效應(yīng)，DDR也成為了抗腫瘤藥物的研發(fā)靶點(diǎn)之一。其中首個(gè)進(jìn)入乳腺癌臨床應(yīng)用的藥物為PARP抑制劑，目前已從轉(zhuǎn)移性乳腺癌成功進(jìn)軍至早期乳腺癌的輔助治療，獲批用于伴胚系BRCA1／2突變患者的治療。有多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)提示PARP抑制劑對不伴BRCA突變的患者具有潛在療效。TBCRC 048研究顯示胚系PALB2突變與體系BRCA突變患者接受奧拉帕尼治療后分別取得了82％和50％的ORR34]。SWOG S1416研究則提示PARP抑制劑能夠?yàn)榫哂蠦RCA突變表型的TNBC患者帶來生存獲益[35]。目前PARP抑制劑最佳的目標(biāo)治療人群仍處于探索中，是否同源重組修復(fù)缺陷、BRCA突變表型能夠作為PARP抑制劑的療效預(yù)測指標(biāo)，有待隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果的證實(shí)。

與諸多靶向藥物一樣，PARP抑制劑同樣面臨著繼發(fā)性耐藥的問題。藥物聯(lián)合治療（如免疫治療、其他直接或間接協(xié)同阻斷DDR通路的藥物）是克服其耐藥的策略之一，也是PARP抑制劑目前的重點(diǎn)研究方向。MEDIOLA研究36]顯示，奧拉帕尼聯(lián)合durvalumab治療胚系BRCA突變、HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有較好的耐受性，且初步療效數(shù)據(jù)良好。Durvalumab的聯(lián)合是否能增益奧拉帕尼的療效仍待III期研究的驗(yàn)證。KEYNOTE-162研究則顯示了尼拉帕利聯(lián)合pembrolizumab能夠在不伴BRCA胚系突變的TNBC患者中取得良好的療效，其中伴有體系BRCA突變的患者取得了47％的ORR和8.3個(gè)月的中位PFS（37]，提示該方案在TNBC中的治療潛力。目前一項(xiàng)尼拉帕利聯(lián)合HX008治療胚系DDR突變患者的臨床試驗(yàn)（CHANGEABLE，NCT04508803）也正在本中心進(jìn)行中。

除PARP抑制劑外，多個(gè)以DDR通路為靶點(diǎn)治療乳腺癌的藥物也已進(jìn)入臨床研究階段，如ATM抑制劑AZD-0156、ATR抑制劑Ceralasertib、CHEK1抑制劑Prexasertib、WEE1抑制劑Adavosertib等。

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（收稿日期：2022-09-01）