丁瑞琳 邵蓉

通信作者：邵蓉，二級(jí)教授、博士生導(dǎo)師、執(zhí)業(yè)律師，中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心執(zhí)行副主任、藥品監(jiān)管科學(xué)研究院執(zhí)行院長(zhǎng)。從事醫(yī)藥政策與法規(guī)研究，主持、完成國(guó)家社科基金項(xiàng)目（包括重大和面上項(xiàng)目）、國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家醫(yī)保局、工信部等部委及產(chǎn)業(yè)研究課題百余項(xiàng)。

為國(guó)家藥監(jiān)局修法專家組成員、“兩法”宣講團(tuán)成員、國(guó)家藥監(jiān)局仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)專家委員會(huì)專家、工業(yè)信息化部安全生產(chǎn)專家組成員、國(guó)家中藥品種保護(hù)評(píng)審委員會(huì)審評(píng)專家等。兼任中國(guó)藥學(xué)會(huì)理事、中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥事管理專業(yè)委員會(huì)二屆副主任委員、中國(guó)藥品監(jiān)督研究會(huì)理事、藥品監(jiān)管法規(guī)與政策研究專委會(huì)主委、藥品監(jiān)管人才培養(yǎng)專委會(huì)副主委等。

摘要：目的：了解我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥管理現(xiàn)狀，剖析超說(shuō)明書(shū)用藥的法律風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，為完善我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥管理提供思路。方法：采用文獻(xiàn)研究法，梳理我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥管理相關(guān)文件、審判案例及國(guó)外超說(shuō)明書(shū)用藥政策，基于分析結(jié)果為監(jiān)管者、醫(yī)師及醫(yī)療機(jī)構(gòu)提出建議。結(jié)果：《醫(yī)師法》的出臺(tái)使我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥有法可依，但尚未構(gòu)成健全的法律體系；司法審判中仍存在一些難點(diǎn)與爭(zhēng)議點(diǎn)，尤其是醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說(shuō)明書(shū)用藥的合理性與程序合規(guī)性；美、英、法等國(guó)家建立了較為完善的超說(shuō)明書(shū)用藥的法律體系，明確了實(shí)施的條件、依據(jù)及所有相關(guān)主體的權(quán)責(zé)，值得借鑒。結(jié)論：建議監(jiān)管部門完善我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥管理的法律體系，明確相關(guān)主體的權(quán)益、義務(wù)及責(zé)任；建議醫(yī)師及醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立超說(shuō)明書(shū)用藥流程及全程管理制度并嚴(yán)格保證實(shí)施，由此防范超說(shuō)明書(shū)用藥帶來(lái)的安全性及法律風(fēng)險(xiǎn)，保障臨床合理用藥和患者權(quán)益。

關(guān)鍵詞：超說(shuō)明書(shū) 用藥 法律風(fēng)險(xiǎn) 政策完善

中圖分類號(hào)：R951文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1006—1533（2022）S2—0099—07

引用本文丁瑞琳，邵蓉，超說(shuō)明書(shū)用藥的法律風(fēng)險(xiǎn)分析及政策完善建議［JI．上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：99—105．

Legal risk analysis and suggestions for policy improvement of off-label use

DING Ruilin， SHAO Rong

（Institute of Drug Regulatory Science，China Pharmaceutical University/Research Center of National Drug Policy & Ecosystem， China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China）

ABSTRACT Objective： To learn the current situation of off-label use in China，analyze the legal risk points and provide idleas for improving off-label use regulation in China. Methods： Using the literature research method，sort out the relevant documents，trial cases in China and foreign policies of off-label use regulation， and put forward suggestions for regulatory authority， doctors and hospitals based on the analysis results. Results： The promulgation of “Physician Law" has made it legal to Prescribe off-label，but it has not yet formed a sound legal system; there are still some difficulties and controversies in the judicial trial，especially about the rationality and procedural compliance of off-label use of drugs; the United States，the United Kingdom，F(xiàn)rance and other countries have established a relatively complete legal system to manage off-label use， in which the conditions and basis for implementation and the rights and responsibilities of all relevant subjects are clearly defined and it's worth learning. Conclusion： It is suggested that the regulatory authorities should improve the legal system of off-label use regulation in China and clarify the rights，obligations and responsibilities ofrelevant subjects; it is suggested that doctors and hospitals should establish the whole process management system of off-label prescription and strictly ensure the implementation， so as to avoid the safety and legal risks， ensure the rational use of drugs and protect patients' rights and interests.

KEY WORDS off label use; legal risk; policy improvement

藥品說(shuō)明書(shū)是經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品的法定文件，也是臨床使用藥品的主要依據(jù)。然而，由于藥品說(shuō)明書(shū)的變更需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的法定程序，尤其是獲準(zhǔn)上市的藥品增加適應(yīng)證（或者功能主治）原則上需要開(kāi)展新的藥品臨床試驗(yàn)，藥品說(shuō)明書(shū)的更新往往滯后于臨床藥學(xué)實(shí)踐的探索和新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)。因此，當(dāng)藥品說(shuō)明書(shū)無(wú)法滿足臨床實(shí)際用藥需求時(shí)，特別是面對(duì)沒(méi)有其他更安全有效、經(jīng)濟(jì)合理的治療手段時(shí)，超說(shuō)明書(shū)用藥即成為了唯一的選擇。

超說(shuō)明書(shū)用藥（off-label use）是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)記載范圍內(nèi)的用法，其在臨床診療實(shí)踐中普遍存在，尤其是在病程復(fù)雜或?qū)Ｓ盟幤贩N類較少的腫瘤、抗感染和兒科領(lǐng)域更加突出。有研究顯示，我國(guó)抗腫瘤藥品超說(shuō)明書(shū)用藥的發(fā)生率約超過(guò)30％（2-3）；兒科門診患者超說(shuō)明書(shū)發(fā)生率約為53.0％～82.7％，兒科住院患者超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率約為46.9％～95.0％4]。即使在普通成人用藥中，超說(shuō)明書(shū)用藥比例也高達(dá)7.5％～40%[5]。

超說(shuō)明書(shū)用藥對(duì)臨床診療實(shí)踐具有重要價(jià)值，但也同時(shí)伴隨著用藥安全性風(fēng)險(xiǎn)和法律風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)實(shí)中部分超說(shuō)明書(shū)用藥的情形并不完全具備合理性與必要性，甚至造成了嚴(yán)重的醫(yī)療損害6]。因此，剖析當(dāng)前超說(shuō)明書(shū)用藥的法律風(fēng)險(xiǎn)，探究超說(shuō)明書(shū)用藥的管理策略，對(duì)規(guī)范我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥，引導(dǎo)臨床合理用藥具有重要意義。

1我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥的管理歷程

我國(guó)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的管理起步較晚，但近年來(lái)經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)督管理部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和行業(yè)學(xué)（協(xié)）會(huì)等多方主體的積極探索已取得一些階段性成果。

1.1法律性文件

2019年以前，我國(guó)法律、法規(guī)等法律性文件未對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行明確規(guī)定，長(zhǎng)期以來(lái)超說(shuō)明書(shū)用藥的合法性飽受爭(zhēng)議[7-8]?！端幤饭芾矸ā罚?015年修正版）主要從藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)者義務(wù)的角度規(guī)定了藥品說(shuō)明書(shū)的完整性和科學(xué)性要求，未對(duì)臨床用藥原則和依據(jù)提出規(guī)范性要求⑨?！短幏焦芾磙k法》第十四條第一款規(guī)定，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說(shuō)明書(shū)中的藥品適應(yīng)證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等開(kāi)具處方，同樣未明確允許或禁止超說(shuō)明用藥。故在當(dāng)時(shí)的背景下，我國(guó)臨床超說(shuō)明書(shū)用藥的現(xiàn)象普遍而混亂，實(shí)踐中醫(yī)師常常根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)、專家共識(shí)而進(jìn)行超說(shuō)明書(shū)用藥，缺乏對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥條件、證據(jù)質(zhì)量的判斷[10]。

2019年《藥品管理法》修訂，其第七十二條第一款提出“醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持安全有效、經(jīng)濟(jì)合理的用藥原則，遵循藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說(shuō)明書(shū)等合理用藥，對(duì)醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適宜性進(jìn)行審核”；在法律的層面上明確了藥品說(shuō)明書(shū)并非臨床用藥的唯一依據(jù)，為具有藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床指南等高質(zhì)量循證證據(jù)依據(jù)的超說(shuō)明書(shū)用藥提供了一定的合法性支持，也為確立超說(shuō)明書(shū)用藥的合法地位奠定了基礎(chǔ)。

隨后，2021年《醫(yī)師法》出臺(tái)，首次明確了合理超說(shuō)明書(shū)用藥的合法性。該法第二十九條第二款規(guī)定滿足①?zèng)]有其他更安全有效、經(jīng)濟(jì)合理的治療手段；②藥品具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；③患者充分明確的知情同意；④醫(yī)院建立相關(guān)的管理機(jī)制等四項(xiàng)前提下允許超說(shuō)明書(shū)用藥，對(duì)醫(yī)師和醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說(shuō)明書(shū)用藥的程序和管理提出了要求。但目前有關(guān)超說(shuō)明書(shū)用藥管理的具體配套政策尚未出臺(tái)，臨床實(shí)踐中對(duì)于上述條件、管理制度要求的理解不盡相同。

1.2醫(yī)療機(jī)構(gòu)及行業(yè)學(xué)（協(xié)）會(huì)發(fā)布的指導(dǎo)性文件

我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥的法律及配套政策仍處于不斷完善的階段，為滿足臨床實(shí)踐中規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥行為、規(guī)避醫(yī)療損害風(fēng)險(xiǎn)的需求，我國(guó)許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)、行業(yè)學(xué)（協(xié)）會(huì)共同制定并發(fā)布了一系列超說(shuō)明書(shū)用藥的指導(dǎo)性文件，長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)規(guī)范我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)揮了重要作用（表1）。

2010年《藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)》首次提出了我國(guó)超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的5大原則：①在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無(wú)合理的可替代藥品；②用藥目的不是試驗(yàn)研究；③有合理的醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù)；④獲醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；⑤保護(hù)患者知情權(quán)。

2013年出版的《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥參考》提出利用Micromedex循證分級(jí)系統(tǒng)對(duì)超藥品說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行評(píng)價(jià)，提倡從循證的角度規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥?！冻幤氛f(shuō)明書(shū)用藥目錄（2015版）》進(jìn)一步明確了超說(shuō)明使用的具體循證證據(jù)要求：①被美國(guó)、歐洲、日本相關(guān)說(shuō)明書(shū)收錄；②被《中國(guó)藥典臨床用藥須知》《臨床診療指南》收錄；③被國(guó)際主流指南或共識(shí)收錄；④Micromedex有效性、推薦等級(jí)在IIb級(jí)、證據(jù)等級(jí)B級(jí)或以上；⑤四大醫(yī)學(xué)期刊（NEJM、Lancet、JAMA、BMJ）或本專業(yè) SCI1區(qū)期刊發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或薈萃分析證明適用。

2019年《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥中患者知情同意權(quán)的保護(hù)專家共識(shí)》，詳細(xì)闡明了在超藥品說(shuō)明書(shū)用藥中，保護(hù)患者知情同意權(quán)的重要性，并修訂了超藥品說(shuō)明書(shū)用藥知情同意書(shū)模板。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)及行業(yè)學(xué)（協(xié)）會(huì)發(fā)布的指導(dǎo)性文件固然對(duì)規(guī)范我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)揮了積極的正向引導(dǎo)作用，但其不具有法律效力，故作用效果仍然有限。

2超說(shuō)明書(shū)用藥的法律風(fēng)險(xiǎn)分析

超說(shuō)明書(shū)用藥屬于探索性治療，其安全性、有效性尚未得到充分論證，相比按照說(shuō)明書(shū)用藥具有更高的不良事件風(fēng)險(xiǎn)，容易引發(fā)醫(yī)療損害責(zé)任糾紛3]。加之長(zhǎng)期以來(lái)我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥的合法性不明確，當(dāng)前法律性文件尚未規(guī)定超說(shuō)明書(shū)用藥的具體實(shí)施條件，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)師超說(shuō)明書(shū)用藥時(shí)會(huì)承擔(dān)更大的法律風(fēng)險(xiǎn)。

2.1超說(shuō)明書(shū)用藥司法審判現(xiàn)狀

我國(guó)解決醫(yī)療糾紛主要依靠雙方和解和第三方調(diào)解，由于訴訟成本高、周期長(zhǎng)、效率低、訴訟程序較復(fù)雜等原因，真正依靠民事訴訟救濟(jì)的僅是少數(shù)，但其對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)師所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和影響卻是其他解決途徑無(wú)法比擬的]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，截止2021年12月，我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥引發(fā)醫(yī)療損害責(zé)任糾紛案例共57件，其中77.2％的涉案患者死亡，超說(shuō)明書(shū)用藥類型主要為超劑量用藥（45.6％）和超適應(yīng)證用藥（40.4％）。從責(zé)任判定結(jié)果來(lái)看，案例中40.4％的超說(shuō)明書(shū)用藥被判定與醫(yī)療損害有因果關(guān)系；31.6％的案例中醫(yī)方承擔(dān)主要或同等責(zé)任，45.6％的案例中醫(yī)方承擔(dān)次要或輕微責(zé)任，僅有22.8％的案例中醫(yī)方無(wú)責(zé)任。從超說(shuō)明書(shū)用藥依據(jù)來(lái)看，56.1％的案例無(wú)循證證據(jù)，且有無(wú)循證證據(jù)與判決結(jié)果無(wú)顯著相關(guān)性[14]

從案例統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)師在面臨醫(yī)療損害的法律糾紛時(shí)，往往處于不利地位，僅不到1／4的案例判決醫(yī)方無(wú)責(zé)任。因此，超說(shuō)明書(shū)用藥的法律風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)引起醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)師等主體的重視。

2.2審判依據(jù)及爭(zhēng)議焦點(diǎn)

《民法典》第1218條是審判醫(yī)療損害責(zé)任類案件的主要法律依據(jù)，該條款規(guī)定，患者在診療活動(dòng)中受到損害，醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者其醫(yī)務(wù)人員有過(guò)錯(cuò)的，由醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)賠償責(zé)任。醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)賠償責(zé)任，須以其實(shí)施了侵權(quán)行為、造成了損害后果、侵權(quán)行為與損害結(jié)果之間存在因果關(guān)系、其對(duì)此負(fù)有過(guò)錯(cuò)為前提要件1。在超說(shuō)明書(shū)用藥有關(guān)的醫(yī)療損害責(zé)任案例中，侵權(quán)行為和損害結(jié)果通常是顯而易見(jiàn)的，爭(zhēng)議的焦點(diǎn)往往是圍繞著因果關(guān)系和醫(yī)療機(jī)構(gòu)過(guò)錯(cuò)的判定，例如超說(shuō)明書(shū)用藥是否合理、醫(yī)方是否保護(hù)患者的知情同意權(quán)等問(wèn)題[16]。

上述問(wèn)題的判定涉及專業(yè)的醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)，故法院審判時(shí)可能參考較有影響力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及行業(yè)學(xué)（協(xié)）會(huì)發(fā)布的超說(shuō)明書(shū)用藥指導(dǎo)性文件，例如依據(jù)《藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)》裁判醫(yī)療行為的程序是否存在瑕疵，并（或）委托醫(yī)學(xué)會(huì)或鑒定中心出具鑒定意見(jiàn)（]。由此可知，一些被廣泛認(rèn)可的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及行業(yè)學(xué)（協(xié)）會(huì)發(fā)布的超說(shuō)明書(shū)用藥指導(dǎo)性文件也是司法審判的重要依據(jù)。

2.3超說(shuō)明書(shū)用藥有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素

通過(guò)法律法規(guī)梳理、案例分析、超說(shuō)明書(shū)用藥指導(dǎo)性文件和其他文獻(xiàn)研究，梳理出臨床超說(shuō)明書(shū)用藥實(shí)施過(guò)程中易產(chǎn)生法律風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因素，需醫(yī)師及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的重點(diǎn)關(guān)注和防范（表2）[18]。

3典型國(guó)家的超說(shuō)明書(shū)用藥管理政策

為在滿足臨床用藥需求的同時(shí)降低用藥安全風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)、意大利、荷蘭、德國(guó)、日本和新西蘭等國(guó)家允許超說(shuō)明書(shū)用藥，并通過(guò)法律、法規(guī)或政府指導(dǎo)性文件的方式（例如官方建議或指南）對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥行為進(jìn)行了規(guī)范，明確了超說(shuō)明書(shū)用藥的條件、依據(jù)及相關(guān)主體的權(quán)責(zé)，其寶貴經(jīng)驗(yàn)可為完善我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥管理制度提供參考（19]。

3.1超說(shuō)明書(shū)用藥的條件

超說(shuō)明書(shū)用藥本質(zhì)是為滿足臨床需求的“無(wú)奈之舉”，其所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)與獲益具有更大的不確定性，因而需對(duì)其適用的情形進(jìn)行限定，以避免藥品的說(shuō)明書(shū)外濫用，許多國(guó)家都在法律性文件中明確規(guī)定了超說(shuō)明書(shū)用藥的條件，其內(nèi)容大多有關(guān)患者、藥品、證據(jù)和管理等四方面。

以美國(guó)為例，《食品、藥品和化妝品法案》明確規(guī)定了緊急情況下使用未批準(zhǔn)治療和診斷手段的條件，其適用于超說(shuō)明書(shū)用藥：①患者處于重癥或面臨生命危險(xiǎn)的情況；②無(wú)其他有效替代治療；③有效力較高的證據(jù)支持；④充分評(píng)估使用該藥物的獲益與風(fēng)險(xiǎn)[20-21]。其他國(guó)家對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥前的條件設(shè)置也較為類似，有的還要求藥事管理委員會(huì)批準(zhǔn)或患者知情同意1]。需特殊提示的是，美國(guó)立法并未明確要求醫(yī)師超說(shuō)明書(shū)用藥需患者知情同意，但許多行業(yè)指南或從業(yè)者認(rèn)為適度的知情同意能夠降低法律風(fēng)險(xiǎn)[22]。

3.2超說(shuō)明書(shū)用藥的依據(jù)

藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)只有唯一或有限的用法，但說(shuō)明書(shū)外卻有千千萬(wàn)萬(wàn)種用法，并非每種用法都有價(jià)值。因此，為提高政策的可操作性，部分國(guó)家通過(guò)發(fā)布官方刊物、推行數(shù)據(jù)庫(kù)、實(shí)施審批管理等方式為臨床超說(shuō)明書(shū)使用藥品提供依據(jù)。

為提高臨床實(shí)踐中超說(shuō)明書(shū)用藥的安全、合理性，美國(guó)定期發(fā)布藥典、《美國(guó)醫(yī)院處方藥物服務(wù)信息》等刊物，建立諸如“DrugDex”的應(yīng)用數(shù)據(jù)庫(kù)，詳細(xì)記載了藥品的超說(shuō)明書(shū)用法及其支持證據(jù)，為醫(yī)師合理超說(shuō)明書(shū)用藥提供參考。英國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥的主要依據(jù)是《英國(guó)國(guó)家處方集》和《英國(guó)國(guó)家兒童處方集》，前者以書(shū)籍的形式每年更新出版兩次，后者每年出版一次，電子版根據(jù)需求不定時(shí)更新。

匈牙利對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥實(shí)行審批管理，當(dāng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)認(rèn)為有必要超說(shuō)明書(shū)用藥時(shí)需向政府部門提出申請(qǐng)，該申請(qǐng)通過(guò)后會(huì)被公示，同樣超說(shuō)明書(shū)用藥方式無(wú)需再重復(fù)申請(qǐng)，但需在該部門進(jìn)行備案，因此匈牙利官方公布的批準(zhǔn)目錄即為其臨床超說(shuō)明書(shū)用藥的依據(jù)（23]。類似的，法國(guó)為規(guī)范藥品的超說(shuō)明書(shū)使用制定了“臨時(shí)使用建議”（recommandationstemporaires d＇utilisation，RTU）監(jiān)管框架，其實(shí)質(zhì)也是審批制管理，由衛(wèi)生部、社會(huì)保障機(jī)構(gòu)及其他醫(yī)學(xué)組織向法國(guó)藥品監(jiān)督管理部門（French Medical Regulatory Authority，ANSM）提出RTU 內(nèi)藥品的變動(dòng)建議，制藥企業(yè)無(wú)權(quán)提出申請(qǐng)但可提交藥品相關(guān)研究和數(shù)據(jù)。ANSM對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估并做出審批決定，僅有被納入RTU的藥品可以超說(shuō)明書(shū)使用[24]。

3.3超說(shuō)明書(shū)用藥相關(guān)主體的權(quán)責(zé)

超說(shuō)明書(shū)用藥的管理不僅涉及醫(yī)療機(jī)構(gòu)和開(kāi)具處方者，還涉及其監(jiān)管部門、制藥企業(yè)和其他藥學(xué)服務(wù)人員等多個(gè)主體，為實(shí)現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥前、中、后全程管理，英、美、法等國(guó)家通過(guò)法律、規(guī)章、官方指南明確了相關(guān)主體的權(quán)利與責(zé)任[25]。

3.3.1醫(yī)師及其他處方者

醫(yī)師是超說(shuō)明書(shū)用藥的最終實(shí)施者，因此幾乎所有允許超說(shuō)明書(shū)用藥的國(guó)家均規(guī)定了醫(yī)師的責(zé)任和權(quán)利，其權(quán)責(zé)內(nèi)容也較為相似，包括評(píng)估具體情形是否符合上述超說(shuō)明書(shū)用藥條件（包括患者、藥品、證據(jù)和管理等各方面），并對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥后的患者情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)、記錄、報(bào)告等。

3.3.2監(jiān)管部門、醫(yī)學(xué)組織和醫(yī)療機(jī)構(gòu)

英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（National Health Service， NHS）負(fù)責(zé)建立超說(shuō)明書(shū)用藥的管理框架，制定超說(shuō)明書(shū)用藥程序。醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物治療委員會(huì)負(fù)責(zé)批準(zhǔn)藥品的超說(shuō)明書(shū)使用、建立合理的管理系統(tǒng)，監(jiān)測(cè)政策的實(shí)施情況及相關(guān)藥品的使用情況。法國(guó)的ANSM負(fù)責(zé)完善和修訂RTU框架及政策，評(píng)估RTU申請(qǐng)藥品的數(shù)據(jù)并做出審批決定。衛(wèi)生部、社會(huì)保障機(jī)構(gòu)及其他醫(yī)學(xué)組織負(fù)責(zé)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)師緊密聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)臨床的超說(shuō)明書(shū)用藥需求，并向ANSM提出RTU框架內(nèi)藥品變動(dòng)的相關(guān)建議[22]。

3.3.3制藥企業(yè)

由于藥品的超說(shuō)明書(shū)使用能夠幫助企業(yè)提升銷量，帶來(lái)額外的收益，制藥企業(yè)可能采取多種手段鼓勵(lì)、促進(jìn)臨床探索藥品的說(shuō)明書(shū)外使用，但此類行為常常伴有風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)、法國(guó)均出臺(tái)了相關(guān)法案以明確制藥企業(yè)在超說(shuō)明書(shū)用藥中的權(quán)利、義務(wù)與責(zé)任。

為防止制藥企業(yè)出于獲利目的，無(wú)原則地進(jìn)行超說(shuō)明用藥促銷，導(dǎo)致臨床不合理用藥現(xiàn)象，美國(guó)頒布了Good Reprint Practice（GRP），僅允許制藥企業(yè)以發(fā)放通過(guò)經(jīng)同行評(píng)審的科學(xué)文獻(xiàn)的方式宣傳藥品的超說(shuō)明書(shū)使用，禁止其他超說(shuō)明用藥促銷的相關(guān)行為，包括醫(yī)藥代表向醫(yī)師推薦缺乏證據(jù)或證據(jù)薄弱的超說(shuō)明書(shū)用法，通過(guò)贊助醫(yī)學(xué)會(huì)議的方式在會(huì)議中開(kāi)展超說(shuō)明書(shū)用藥促銷，通過(guò)向醫(yī)師提供福利（旅游、回扣等）的方式推廣超說(shuō)明書(shū)用法等[26]。

法國(guó)要求制藥企業(yè)不得提出RTU申請(qǐng)，也不得鼓勵(lì)藥品的說(shuō)明書(shū)外使用，但其可為RTU的評(píng)審提供數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)資料。另外，ANSM還要求納入RTU藥品的制藥廠商為此后該藥品的超說(shuō)明書(shū)使用的監(jiān)測(cè)和患者隨訪提供資金，并將數(shù)據(jù)定期發(fā)送給ANSM，以用來(lái)調(diào)整、暫停甚至撤銷RTU，相關(guān)研究的數(shù)據(jù)可供制藥企業(yè)日后增加適應(yīng)證申請(qǐng)時(shí)使用[27]。

3.3.4其他藥學(xué)服務(wù)人員

英國(guó)的藥房工作人員需要按照政策規(guī)定采購(gòu)和供應(yīng)超說(shuō)明書(shū)用藥的藥品，并在藥品信息數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)相關(guān)藥品進(jìn)行審查。臨床藥師需要在患者和處方者中間發(fā)揮橋梁作用，一方面要確保處方者了解該處方屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，評(píng)估用藥風(fēng)險(xiǎn)，在藥品目錄上注明超說(shuō)明書(shū)用藥并監(jiān)督處方醫(yī)師和護(hù)理人員遵循政策用藥；另一方面需要在不損害患者信心情況下告知患者超說(shuō)明書(shū)用藥情況。

4研究建議

4.1完善我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥管理的法律體系

近年來(lái)，我國(guó)通過(guò)修訂《藥品管理法》明確了藥品說(shuō)明書(shū)并非臨床用藥的唯一合法依據(jù)，通過(guò)《醫(yī)師法》確立了超說(shuō)明書(shū)用藥的合法地位，已初步建立了超說(shuō)明書(shū)用藥管理的法律基礎(chǔ)，對(duì)規(guī)范我國(guó)臨床藥品的超說(shuō)明書(shū)使用具有里程碑式的重要意義；但相關(guān)條款僅概括性地規(guī)定了超說(shuō)明書(shū)用藥的實(shí)施條件，各界對(duì)其內(nèi)容的解讀也各執(zhí)一詞，難以解決當(dāng)前實(shí)踐中的各類難題。例如，患者知情同意是否必須書(shū)面？其內(nèi)容應(yīng)包括哪些要件？何種等級(jí)的循證證據(jù)才足以支持藥品的超說(shuō)明書(shū)使用？諸如此類的問(wèn)題不僅困擾著醫(yī)師、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等超說(shuō)明書(shū)用藥的實(shí)施者，同時(shí)也給司法審判帶來(lái)了困難[28]。

因此，建議我國(guó)盡快通過(guò)規(guī)章、規(guī)范性文件、司法解釋、官方指南等多層級(jí)的文件對(duì)相關(guān)規(guī)定進(jìn)行細(xì)化，豐滿超說(shuō)明書(shū)用藥的法律體系。可首先充分借鑒醫(yī)療機(jī)構(gòu)及行業(yè)學(xué)（協(xié)）會(huì)發(fā)布的指導(dǎo)性文件，以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)超說(shuō)明用藥的管理經(jīng)驗(yàn)，將其中較為成熟、已經(jīng)達(dá)成共識(shí)的內(nèi)容以法律性文件的形式確立下來(lái)，例如關(guān)于超說(shuō)明書(shū)用藥證據(jù)來(lái)源、等級(jí)的要求，超說(shuō)明書(shū)用藥知情同意書(shū)的模板，超說(shuō)明書(shū)用藥目錄等，在其實(shí)施過(guò)程中再逐漸根據(jù)我國(guó)特殊國(guó)情解決爭(zhēng)議問(wèn)題，對(duì)相關(guān)文件進(jìn)行修訂。

4.2明確相關(guān)主體超說(shuō)明用藥相關(guān)的權(quán)益、義務(wù)及責(zé)任

想要規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥相關(guān)主體的不規(guī)范行為，需先厘清其權(quán)責(zé)。而現(xiàn)有《醫(yī)師法》的相關(guān)規(guī)定僅要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立審方制度，未明確其他主體在超說(shuō)明書(shū)用藥活動(dòng)中的權(quán)責(zé)。建議學(xué)習(xí)英美等國(guó)的經(jīng)驗(yàn)，在超說(shuō)明用藥相關(guān)的配套文件中明確監(jiān)管部門、患者、醫(yī)師、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)、藥學(xué)服務(wù)人員等相關(guān)主體的權(quán)益、義務(wù)及責(zé)任，由此引導(dǎo)其避開(kāi)法律禁止的行為，實(shí)現(xiàn)法律要求的義務(wù)，同時(shí)還能促進(jìn)各主體相互之間的監(jiān)督，實(shí)現(xiàn)社會(huì)共治。

尤其需進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)制藥企業(yè)在超說(shuō)明書(shū)用藥中作用。制藥企業(yè)是超說(shuō)明書(shū)使用藥品的生產(chǎn)者或持有者，也是對(duì)產(chǎn)品最為了解、利益關(guān)系最為緊密的主體，一方面應(yīng)對(duì)其超說(shuō)明書(shū)用藥促銷相關(guān)行為進(jìn)行合理規(guī)范，另一方面，由于其受益于藥品的超說(shuō)明書(shū)使用，可參考法國(guó)鼓勵(lì)制藥企業(yè)為超說(shuō)明書(shū)用藥監(jiān)測(cè)、隨訪和收集、處理數(shù)據(jù)提供資金，并將相關(guān)數(shù)據(jù)用于申請(qǐng)新增適應(yīng)證，不僅能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥的安全性風(fēng)險(xiǎn)，而且能夠?yàn)檎f(shuō)明書(shū)外用法向說(shuō)明書(shū)內(nèi)用法轉(zhuǎn)化提供堅(jiān)實(shí)可靠的數(shù)據(jù)。

4.3建立超說(shuō)明書(shū)用藥流程及全程管理制度并嚴(yán)格保證實(shí)施

此前的建議主要是基于監(jiān)管者視角，但國(guó)家法律制度的完善通常需要較長(zhǎng)的時(shí)間，在其完善期間，與超說(shuō)明書(shū)用藥關(guān)系最為緊密的主體-醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)師應(yīng)當(dāng)不斷汲取實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，建立健全醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部的建立超說(shuō)明書(shū)用藥流程及全程管理制度。事實(shí)上，我國(guó)目前許多醫(yī)院已建立相關(guān)流程及管理制度，但其主要關(guān)注超說(shuō)明書(shū)用藥實(shí)施前的條件判斷及處方審核，未能較好貫徹全程管理的理念。

建議醫(yī)師及醫(yī)療機(jī)構(gòu)基于實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、國(guó)內(nèi)外較權(quán)威的指南性文件梳理超說(shuō)明書(shū)用藥的詳細(xì)步驟，至少應(yīng)包括：①醫(yī)師用藥前條件判斷及風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估；②利用電子審方系統(tǒng)或通過(guò)審方人員對(duì)明確禁止、不合理的超說(shuō)明用藥處方進(jìn)行攔截；③醫(yī)院藥事管理委員會(huì)批準(zhǔn)或備案（以前曾批準(zhǔn)過(guò)的此后即備案）；④用藥前由患者或家屬簽署知情同意書(shū)；⑤真實(shí)、清晰、規(guī)范地記錄用藥過(guò)程；⑥用藥后監(jiān)測(cè)、追蹤和數(shù)據(jù)分析；⑦定期的超說(shuō)明書(shū)評(píng)價(jià)等。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)針對(duì)每一個(gè)環(huán)節(jié)建立健全的實(shí)施制度，將職責(zé)明確到崗到人，對(duì)院內(nèi)醫(yī)師、藥學(xué)服務(wù)人員及其他相關(guān)人員進(jìn)行充分培訓(xùn)。另外，建議定期組織學(xué)習(xí)超說(shuō)明書(shū)用藥的法律風(fēng)險(xiǎn)案例，總結(jié)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)行為，通過(guò)院內(nèi)超說(shuō)明書(shū)用藥的流程及制度的修訂對(duì)其進(jìn)行防范，并提前制定該類糾紛發(fā)生的應(yīng)對(duì)預(yù)案。

5結(jié)語(yǔ)

本文梳理了我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥的管理歷程，分析了當(dāng)前法律背景下的超說(shuō)明書(shū)用藥的法律風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及風(fēng)險(xiǎn)行為，對(duì)國(guó)外典型國(guó)家的管理經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了總結(jié)與歸納，最終從監(jiān)管者、醫(yī)師及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的視角提出了完善我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥管理的建議。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)《醫(yī)師法》的出臺(tái)使我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥有法可依，但其實(shí)施和操作的具體規(guī)定尚需明晰；目前司法審判中對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的認(rèn)知并不深入，主要通過(guò)專業(yè)機(jī)構(gòu)鑒定超說(shuō)明書(shū)用藥是否合理、其實(shí)施程序是否具有瑕疵等關(guān)鍵點(diǎn)判斷醫(yī)師及醫(yī)院是否具有過(guò)錯(cuò)；而美、英、法等國(guó)家建立較為完善的超說(shuō)明書(shū)用藥的法律體系，在其中明確了實(shí)施的條件、依據(jù)及所有相關(guān)主體的權(quán)責(zé)，值得借鑒。建議相關(guān)監(jiān)管部門完善我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥管理的法律體系，明確相關(guān)主體超說(shuō)明用藥相關(guān)的權(quán)益、義務(wù)及責(zé)任；建議醫(yī)師及醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立超說(shuō)明書(shū)用藥流程及全程管理制度并嚴(yán)格保證實(shí)施，由此規(guī)避超說(shuō)明書(shū)用藥帶來(lái)的安全性及法律風(fēng)險(xiǎn)，保障臨床合理用藥和患者權(quán)益。

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（收稿日期：2022-09-07）