武秀梅，馬 英，喬曉霞，李園園，陳 晨，汪利群

(西安市兒童醫(yī)院，陜西 西安 710003)

嚴(yán)重膿毒癥是指出現(xiàn)膿毒癥癥狀，并伴由其導(dǎo)致的器官功能障礙(如心血管、肺、腦和腎的功能障礙)及低血壓、高乳酸血癥、少尿、急性意識(shí)狀態(tài)改變、組織灌注不足等表現(xiàn)的疾病，其為兒童重癥監(jiān)護(hù)病房(pediatric intensive care unit，PICU)患兒死亡的首要原因[1]?；純喊l(fā)生嚴(yán)重膿毒癥時(shí)，因毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)，血管中的白蛋白(albumin，ALB)會(huì)漏出，從而導(dǎo)致低蛋白血癥，而低蛋白血癥已被證實(shí)與嚴(yán)重膿毒癥患兒的危重程度、死亡率密切相關(guān)[2]。此外，在嚴(yán)重膿毒癥早期，血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)明顯升高，其被認(rèn)為是診斷膿毒癥最具敏感及特異度的指標(biāo)[3]。為此，本研究分析了不同危重程度嚴(yán)重膿毒癥患兒的血清ALB、PCT的差異性和相關(guān)性，以及二者聯(lián)合檢測對嚴(yán)重膿毒癥患兒的預(yù)后價(jià)值，以期為病情評估及預(yù)后判斷提供依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選擇2017年11月至2020年11月間西安市兒童醫(yī)院收治的110例嚴(yán)重膿毒癥患兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡為2～14歲；③按照倫理要求，患兒家屬知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院后24h內(nèi)死亡者；②惡性腫瘤者；③自身免疫病者；④合并營養(yǎng)不良、低血糖、炎癥性腸道疾病、慢性腎病、慢性肝病等疾病影響ALB和PCT水平者；⑤臨床資料不完整者；⑥入院前已接受治療者。

根據(jù)兒童危重病例評分(pediatric critical illness score，PCIS)標(biāo)準(zhǔn)將患兒分為非危重組(36例，PCIS>80分)、危重組(50例，PCIS為71～80分)、極危重組(24例，PCIS≤70分)。非危重組患兒中，男20例，女16例；年齡為1個(gè)月～14歲，平均(7.61±1.59)歲；基礎(chǔ)疾?。?例皮膚感染、4例顱內(nèi)感染、27例重癥肺部感染、2例膿毒性休克、2例壞死性小腸結(jié)腸炎。危重組患兒中，男28例，女22例；年齡為2個(gè)月～14歲，平均(7.63±1.61)歲；基礎(chǔ)疾?。?例皮膚感染、5例顱內(nèi)感染、37例重癥肺部感染、2例膿毒性休克、4例壞死性小腸結(jié)腸炎。極危重組患兒中，男13例，女11例；年齡為1個(gè)月～14歲，平均(7.66±1.71)歲；基礎(chǔ)疾?。?例皮膚感染、2例顱內(nèi)感染、18例重癥肺部感染、1例膿毒性休克、2例壞死性小腸結(jié)腸炎。非危重組、危重組、極危重組患兒的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患兒在入院24h內(nèi)抽取5mL外周靜脈血，分為2份，1份自然抗凝后以3 000r/min離心處理10min，分離血清，取上清液-80℃冷存待檢，采用免疫比濁法檢測樣本中的ALB水平，試劑盒由貝克曼庫爾特商貿(mào)(中國)有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作；另1份置入乙二胺四乙酸(Ethylene Diamine Tetraacetic Acid，EDTA)抗凝管抗凝后以3 000r/min離心處理10min，分離血清，取上清液-80℃冷存待檢，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測樣本中的PCT水平，試劑盒由武漢明德生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3 預(yù)后評估

所有患兒入院后均予以系統(tǒng)化、規(guī)范化基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥的治療，根據(jù)治療28d后的結(jié)局，將110例患兒分為存活組(86例)與死亡組(24例)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同危重程度嚴(yán)重膿毒癥患兒的血清ALB和PCT水平及PCIS評分情況

非危重組、危重組、極危重組患兒的血清ALB和PCT水平及PCIS評分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；危重組、極危重組患兒的血清ALB水平及PCIS評分均低于非危重組(t值分別為9.127、25.542、12.551、22.640，P<0.05)，血清PCT水平均高于非危重組(t值分別為11.594、18.726，P<0.05)；極危重組患兒的血清ALB水平及PCIS評分均低于危重組(t值分別為6.656、15.737，P<0.05)，血清PCT水平高于危重組(t=10.760，P<0.05)，見表1。

表1 不同危重程度嚴(yán)重膿毒癥患兒的血清ALB和PCT水平及PCIS評分的比較Table 1 Comparison of serum ALB,PCT levels and PCIS scores in children with severe sepsis in different critical

2.2 嚴(yán)重膿毒癥患兒血清ALB、PCT、PCIS的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，血清ALB與PCT呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.01)；血清ALB與PCIS評分呈顯著正相關(guān)(P<0.01)，而血清PCT與PCIS評分呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.01)，見表2。

表2 嚴(yán)重膿毒癥患兒血清ALB、PCT、PCIS的相關(guān)性Table 2 Correlation of serum ALB,PCT,and PCIS in children with severe sepsis

2.3 不同預(yù)后患兒的血清ALB和PCT水平情況

死亡組患兒的血清ALB水平低于存活組，而PCT水平高于存活組(P<0.05)，見表3。

2.4 血清ALB和PCT及其聯(lián)合檢測對嚴(yán)重膿毒癥患兒預(yù)后的預(yù)測價(jià)值分析

ROC曲線分析顯示，血清ALB、PCT預(yù)測嚴(yán)重膿毒癥患兒預(yù)后的曲線下面積分別為0.836和0.887，具有一定的準(zhǔn)確性；以ROC曲線靠左上方約登指數(shù)的最大切點(diǎn)作為最佳臨界值，ALB為32.595g/L，PCT為7.865μg/L，該點(diǎn)預(yù)測靈敏度及特異度：ALB分別為87.2%、66.7%，PCT為86.0%、79.2%，具有一定的預(yù)測價(jià)值。將ALB、PCT納入Logistic回歸模型，通過回歸系數(shù)得出聯(lián)合檢測的數(shù)值計(jì)算公式為：聯(lián)合檢測=ALB+(1.984/0.271)×PCT，統(tǒng)計(jì)分析得出聯(lián)合檢測數(shù)據(jù)。進(jìn)一步的ROC曲線分析顯示，聯(lián)合檢測曲線下面積為0.901，靈敏度及特異度分別為90.7%、83.3%，均高于ALB、PCT單項(xiàng)檢測數(shù)據(jù)，提示聯(lián)合檢測價(jià)值較高，見表4、圖1。

表3 不同預(yù)后患兒的血清ALB和PCT水平的比較Table 3 Comparison of serum ALB and PCT levels in children with different

表4 血清ALB、PCT及其聯(lián)合檢測對嚴(yán)重膿毒癥患兒預(yù)后的預(yù)測價(jià)值Table 4 The predictive value of serum ALB,PCT and combined test in children with severe sepsis

3 討論

3.1 嚴(yán)重膿毒癥危重度評估的重要性及對預(yù)后的影響

膿毒癥為一種常見的小兒感染性疾病，當(dāng)患兒合并出現(xiàn)器官功能障礙表現(xiàn)，即為嚴(yán)重膿毒癥。膿毒癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與凝血系統(tǒng)亢進(jìn)、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、全身炎性反應(yīng)共同作用有關(guān)。據(jù)國外流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，膿毒癥的死亡率已超過心肌梗死，成為重癥監(jiān)護(hù)病房內(nèi)非心臟病人死亡的主要原因[5]。近年來，盡管抗感染治療和器官功能支持技術(shù)取得了長足的進(jìn)步，膿毒癥的病死率仍高達(dá)30%～70%。因此，尋找檢測方便又具有較高靈敏度和特異度的指標(biāo)對嚴(yán)重膿毒癥患兒的病情進(jìn)行評估及指導(dǎo)抗生素的使用、降低死亡率尤為重要。

3.2 血清ALB水平對嚴(yán)重膿毒癥患兒危重度評估的價(jià)值

ALB為肝臟合成的一種含量豐富的蛋白(約占血漿總蛋白水平的2/3)，其在機(jī)體抗凝、清除自由基、小分子轉(zhuǎn)運(yùn)、維持血漿膠體滲透壓等方面具有重要作用。嚴(yán)重膿毒癥患兒因?yàn)楦腥?、發(fā)熱、炎癥及應(yīng)激反應(yīng)等，使得基礎(chǔ)代謝、ALB代謝、急性相蛋白合成明顯加快，加之應(yīng)激、感染等引發(fā)的全身毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)，使得血管中的ALB滲出，最終導(dǎo)致低蛋白血癥。而低蛋白血癥被證實(shí)為影響嚴(yán)重膿毒癥患兒預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。Kendall等[7]研究表明，低蛋白血癥在嚴(yán)重膿毒癥患兒中的發(fā)生率較高，在PCIS評分基礎(chǔ)上檢測血清ALB對患兒的預(yù)后判斷具有重要意義。本研究顯示，不同危重程度嚴(yán)重膿毒癥患兒的血清中ALB水平存在顯著差異，且隨PCIS評分降低，ALB水平亦降低。分析原因?yàn)椋孩傥Ｖ爻潭仍礁?，患兒血管通透性越?qiáng)，ALB自血管中滲出越多，而淋巴回流減少，致使ALB從血管外向血管內(nèi)回流減少，進(jìn)一步降低了血清ALB水平；②危重程度越高，患兒炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重，白介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎性因子抑制肝細(xì)胞中ALB信使核糖核酸(messenger RNA，mRNA)的表達(dá)，使肝臟合成ALB能力降低；③危重程度越高，患兒應(yīng)激反應(yīng)越強(qiáng)，肝臟通過減少合成ALB來增加急性相蛋白[如C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)]的合成以參與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，從而使得血清ALB水平降低；④危重程度越高，患兒代謝越快，對能量底物需求增大，而將ALB作為能量物質(zhì)參與代謝過程。

3.3 血清PCT水平對嚴(yán)重膿毒癥患兒危重度評估的價(jià)值及其與ALB的關(guān)系

PCT為一類無激素活性降鈣素前肽，半衰期長，在體內(nèi)穩(wěn)定性高。正常情況下，PCT在血清中表達(dá)極低甚至不表達(dá)，而當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)感染、炎性反應(yīng)時(shí)，其在腎、肝、肺等器官及脂肪組織中大量合成，并進(jìn)入血液循環(huán)中，在感染早期(2～4h內(nèi))即可測得，且其不受糖皮質(zhì)激素的使用、免疫缺陷、中性粒細(xì)胞等因素影響，具有較高的特異度，被公認(rèn)為診斷感染性疾病的標(biāo)志物。有研究顯示，早期膿毒癥患兒血清中PCT水平即顯著升高，且與患兒的危重程度呈顯著正相關(guān)[8]。本研究顯示，不同危重程度嚴(yán)重膿毒癥患兒的血清中PCT水平存在顯著差異，且隨PCIS評分降低，PCT水平顯著升高；考慮可能與危重程度越高患兒的炎性反應(yīng)越強(qiáng)，體內(nèi)微循環(huán)功能紊亂，促進(jìn)中性粒細(xì)胞分泌，從而釋放更多的PCT有關(guān)。陳璐[9]的研究指出，膿毒癥患兒血清PCT與ALB呈顯著負(fù)相關(guān)。本研究顯示，不同危重程度嚴(yán)重膿毒癥患兒的血清ALB與PCT呈顯著負(fù)相關(guān)，提示低蛋白血癥與炎性反應(yīng)有關(guān)，而兩者相互作用，加重了嚴(yán)重膿毒癥患兒的病情。

3.4 血清ALB和PCT對嚴(yán)重膿毒癥患兒預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

本研究顯示，血清ALB、PCT水平在不同預(yù)后的嚴(yán)重膿毒癥患兒中存在顯著差異，提示血清ALB、PCT與患兒的預(yù)后有關(guān)。進(jìn)一步行ROC曲線分析顯示，當(dāng)血清ALB為32.595g/L，PCT為7.865μg/L時(shí)，對嚴(yán)重膿毒癥患兒的預(yù)后具有較高的預(yù)測價(jià)值，且二者聯(lián)合檢測時(shí)，預(yù)測價(jià)值更高，靈敏度、特異度亦更高，與Jia等[10]研究結(jié)果一致。

綜上所述，嚴(yán)重膿毒癥患兒的血清ALB與PCT呈顯著負(fù)相關(guān)，ALB水平越低、PCT水平越高，患兒的危重度越高，聯(lián)合檢測血清ALB、PCT可作為預(yù)測患兒預(yù)后的有效方法。