趙子龍，張美云，高輝，杜偉，巴雅爾，呂藝華△

肺癌作為常見的惡性腫瘤，是導致癌癥患者死亡的主要原因之一，全球每年有約160萬人死于肺癌，其中80%～85%為非小細胞肺癌（NSCLC）［1-2］。超過2/3的NSCLC患者確診時存在腫瘤轉(zhuǎn)移或不能實施手術治療，而且5年生存率低于10%，嚴重影響患者生存質(zhì)量［3］。臨床上多應用靶向藥物、放療和化療等對NSCLC患者進行治療，一、二線藥物治療可有效改善患者的臨床療效，但后期不能耐受化療不良反應或腫瘤耐藥發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移［4］。安羅替尼是一種新型口服絡氨酸激酶抑制劑（TKI），可通過抑制血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、表皮生長因子受體（EGFR）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）和血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）等抑制腫瘤細胞增殖和血管生成，常用于治療NSCLC和甲狀腺癌［5-6］。白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Nab-P）是一種新型紫杉類化學藥物，與溶劑型紫杉醇相比，Nab-P能夠有效到達腫瘤微環(huán)境，而且與癌細胞具有更高的親和力，能有效提高療效，常用于胰腺癌、乳腺癌和NSCLC的治療［7］。目前關于安羅替尼聯(lián)合Nab-P三線治療NSCLC患者研究報道尚少。本研究分析安羅替尼聯(lián)合Nab-P三線治療NSCLC患者的療效、安全性及對血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）和糖類抗原125（CA125）水平的影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2018年6月—2019年12月內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院采用Nab-P或Nab-P聯(lián)合安羅替尼三線治療的NSCLC患者。納入標準：（1）年齡≥18歲。（2）診斷為Ⅲb、Ⅳ期或術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的NSCLC。（3）經(jīng)二線及以上治療后病情進展者。排除標準：（1）化療周期＜4個周期、實際生存時間＜3個月。（2）既往曾應用安羅替尼或Nab-P。（3）合并其他原發(fā)腫瘤。（4）失訪、臨床數(shù)據(jù)和血清學指標不完整。最終共納入79例。本研究中60例患者按照隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，另外19例患者根據(jù)其治療意愿分別進入這2組，最終根據(jù)治療方案的不同，分為對照組36例和研究組43例。本研究經(jīng)內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理號：20180401），所有患者均知情同意。

1.2 治療方法 對照組給予Nab-P（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20183044，規(guī)格每瓶100 mg），Nab-P溶解于100 mL 0.9%NaCl溶液，靜脈滴注30 min，劑量為260 mg/m2，每個治療周期的第1天給藥。研究組在對照組的基礎上給予安羅替尼（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20180002，規(guī)格每片12 mg），口服每次12 mg，每天1次，連服2周后停藥1周，直至疾病進展或不能耐受不良反應為止；若患者不能耐受不良反應，則根據(jù)情況將劑量降至每天10 mg或8 mg。每21 d為1個周期，每2個治療周期評價1次臨床療效。

1.3 觀察指標 所有研究對象分別于治療前和治療4個周期后采集空腹靜脈血3 mL，分離血清，放置于-20℃冰箱備用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測VEGF水平；采用電化學發(fā)光法檢測血清CEA和CA125水平。VEGF試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，CEA和CA125試劑盒購自美國羅氏診斷試劑公司，以上指標嚴格按照相應試劑盒說明進行操作。

1.4 臨床療效評價及不良反應 研究對象每治療2個周期后，由2名專業(yè)的臨床醫(yī)生參照文獻［8］方法評價療效。療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總病例數(shù)×100%；客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總病例數(shù)×100%。治療過程中觀察患者的不良反應及肝腎功能的情況。

1.5 隨訪 從治療開始隨訪12個月，患者出院后則采用電話、門診復診等方式隨訪。截至研究對象死亡或隨訪結(jié)束，記錄患者無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料采用例表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。2組PFS和OS的比較采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 2組患者的年齡、性別、吸煙史、病理類型、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分、疾病分期、轉(zhuǎn)移部位數(shù)和EGFR突變等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups表1 2組患者基線資料比較

2.2 臨床療效 2組實際治療周期分別為（5.42±0.77）個和（5.53±0.74）個，差異無統(tǒng)計學意義（t=0.697，P＞0.05）。2組ORR差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），研究組DCR高于對照組（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups表2 2組患者臨床療效比較

2.3 生存分析 研究組和對照組中位PFS分別為4個月和3個月，差異無統(tǒng)計學意義（Log-rankχ2=2.959，P＞0.05）；中位OS分別為9個月和7個月，差異有統(tǒng)計學意義（Log-rankχ2=4.514，P＜0.05）。見圖1、2。

2.4 血清VEGF、CEA和CA125水平比較 治療后，2組血清VEGF、CEA和CA125水平均較治療前降低，且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.5 不良反應 治療過程中，研究組3例（6.98%）安羅替尼降至每天10 mg，2例（4.65%）安羅替尼降至每天8 mg。2組疲勞、高血壓、蛋白尿、胃腸道反應、手足綜合征、肝損害、貧血、骨髓抑制和關節(jié)疼痛等不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，見表4。不良反應為1～2級，經(jīng)對癥治療后均得到緩解。

Fig.1 Progression free survival curves of NSCLC patients in the study group and the control group圖1 研究組和對照組NSCLC患者無進展生存曲線

Fig.2 Overall survival curves of NSCLC patients in the study group and the control group圖2 研究組和對照組NSCLC患者總生存曲線

Tab.3 Comparison of serum VEGF,CEA and CA125 levels before and after treatment between the two groups表3 2組患者治療前后血清VEGF、CEA和CA125水平比較 （±s）

Tab.3 Comparison of serum VEGF,CEA and CA125 levels before and after treatment between the two groups表3 2組患者治療前后血清VEGF、CEA和CA125水平比較 （±s）

＊＊P＜0.01。

組別對照組研究組t n 36 43 VEGF（ng/L）治療前569.03±54.08 567.20±65.79 0.133治療后286.91±38.37 208.24±50.07 7.716＊＊t 26.772＊＊25.788＊＊CEA（μg/L）治療前17.57±5.31 19.30±5.43 1.423治療后13.97±3.69 10.07±3.81 4.598＊＊t 3.149＊＊11.380＊＊CA125（U/mL）治療前57.01±8.21 57.24±7.95 0.667治療后37.99±5.61 30.26±5.63 6.095＊＊t 10.757＊＊16.367＊＊

Tab.4 Comparison of adverse reactions between the two groups表4 2組患者不良反應比較

3 討論

3.1 NSCLC的流行病學及治療現(xiàn)狀 肺癌是全球發(fā)病率最高的癌癥之一，發(fā)病率為11.4%，是癌癥死亡的主要原因，占癌癥死亡的18%［9］。近年來，NSCLC確診數(shù)呈逐年上升趨勢，約53%的患者確診時已是晚期，錯失最佳治療時機，且預后較差［10-11］。目前臨床上應用第三代化療藥物聯(lián)合鉑類方案作為晚期NSCLC患者一線治療的標準方案；一線治療失敗后，則進入二線治療，但ORR較低［12］。二線治療失敗后，需要探索合適的三線治療方案，以期提高臨床療效，改善患者的生存質(zhì)量。Nab-P上市時間早，臨床上用于三線治療NSCLC時間長，具有一定的效果；安羅替尼2018年應用于晚期NSCLC三線及以上治療（ALTER0303研究［13］），但兩者聯(lián)合治療的臨床研究較少。本研究探討了安羅替尼聯(lián)合Nab-P三線治療NSCLC患者臨床效果和安全性，并于Nab-P單藥應用進行比較，以期為臨床治療提供依據(jù)。

3.2 臨床效果評價 血管生成在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，因此阻斷血管生成途徑成為臨床治療腫瘤的策略。受體酪氨酸激酶（RTK）作為腫瘤治療靶點，參與調(diào)節(jié)NSCLC、結(jié)腸癌和乳腺癌等腫瘤細胞增殖、生長、轉(zhuǎn)移及血管生成［14］。安羅替尼是一種新型的口服TKI，通過阻斷絡氨酸激酶通路，抑制腫瘤細胞生長和血管生成［15-16］。研究顯示，安羅替尼較安慰劑可有效延長NSCLC患者中位PFS和中位OS，而且ORR和DCR也有所提高［17］。Nab-P是白蛋白與紫杉醇的復合物，2012年美國食品藥品管理局批準其用于晚期NSCLC患者的治療，而國產(chǎn)Nab-P于2018年上市，具有低毒、應用方便、安全可靠和易耐受的優(yōu)點［18］。Kotake等［19］通過Nab-P二線或三線治療晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示ORR和DCR分別為31.4%和74.3%，中位PFS和OS分別為3.6個月和11.4個月，具有較好的臨床療效。本研究通過安羅替尼聯(lián)合Nab-P三線治療NSCLC患者，結(jié)果顯示研究組DCR和OS高于對照組，且2組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，不良反應經(jīng)對癥處理后均緩解，表明該方案具有較好的臨床療效，且安全性較好。

3.3 對血清學指標的影響 VEGF是一種分子質(zhì)量為35～44 ku的二聚體糖蛋白，具有刺激血管生成、細胞分化、遷移和調(diào)節(jié)血管通透性的作用。研究發(fā)現(xiàn)VEGF可激活宿主血管內(nèi)皮細胞，為腫瘤轉(zhuǎn)移提供必需的營養(yǎng)物質(zhì)，從而促進惡性增殖［20］。正常情況下，機體血清VEGF水平較低，而肺癌患者血清水平升高，且與肺癌TNM分期和惡性分級密切相關，可作為評價患者預后和臨床療效的標志物［21］。CEA是一種血清糖蛋白，廣泛用于評價結(jié)直腸癌、乳腺癌和肺癌等腫瘤的臨床療效、進展及預后［22］。研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者血清CEA水平明顯上升，且高水平CEA患者PFS和OS明顯降低，預后較差［23-24］。CA125是一種腫瘤糖類抗原，正常情況下，機體CA125表達水平較低，但是當機體發(fā)生惡性腫瘤或者組織癌變時，CA125表達水平顯著上升，且其表達水平與臨床療效和預后相關［25-26］。VEGF、CEA和CA125是腫瘤患者預后評價的常用指標。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后NSCLC患者血清VEGF、CEA和CA125水平較治療前明顯降低，且研究組低于對照組，說明安羅替尼聯(lián)合Nab-P能夠抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，改善患者預后。綜上所述，安羅替尼聯(lián)合Nab-P三線治療NSCLC患者具有較好的臨床療效，能夠改善患者OS、PFS，降低血清VEGF、CEA和CA125水平，安全性較好。但本研究樣本量較小，今后將擴大樣本量進一步深入觀察該方案的臨床效果。