鄒夏慧，劉敦菊，萬德惠，姜慧英

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）為我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。2015年，我國CRC新發(fā)病42.92萬例，死亡28.14萬例，均占全世界同期CRC病例的20%［1］。CRC的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后與病變分期密切相關(guān)，多數(shù)早期CRC可以治愈，5年生存率可達(dá)90%，而晚期CRC的5年生存率則不足10%［2-3］。因此，早診斷早治療為降低CRC病死率的關(guān)鍵。目前研究認(rèn)為，80%以上的CRC由腺瘤-腺癌途徑形成，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)切除腺瘤，可明顯降低CRC的發(fā)病率，對早期預(yù)防有積極的意義［4］。當(dāng)前CRC的篩查主要為序貫篩查模式，即對適齡人群開展問卷調(diào)查和糞便隱血試驗(yàn)（FOBT）進(jìn)行初篩，再對高危人群進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查［5］。本研究針對南昌市西湖區(qū)社區(qū)人群進(jìn)行CRC及癌前病變的篩查，了解本地區(qū)人群CRC及進(jìn)展期腺瘤的發(fā)病率，進(jìn)而篩選進(jìn)展期腺瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素，構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，以期為CRC的預(yù)防提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月—2019年12月在江西省南昌市第三醫(yī)院及西湖區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心進(jìn)行CRC篩查的40～74歲的人群，共計(jì)10 618例。其中，江西省南昌市第三醫(yī)院7 635例，西湖區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心2 983例；男5 840例（55.0%），女4 778例（45.0%）；平均年齡（59.8±6.4）歲；其中40～49歲3 326例（31.3%），50～59歲3 978例（37.5%），60～69歲2 085例（19.6%），70～74歲1 229例（11.6%）。本研究經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 結(jié)腸癌初篩 所有受檢者入院后填寫調(diào)查問卷進(jìn)行危險(xiǎn)度評估，內(nèi)容包括性別、年齡、體質(zhì)量、飲食習(xí)慣、病史、家族史等。進(jìn)行2次FOBT（每次間隔7 d），初篩后具有下列因素之一者列為高危人群：（1）FOBT陽性。（2）一級親屬有CRC病史。（3）有腫瘤病史或腸息肉史。（4）具有以下癥狀者，如慢性便秘、慢性腹瀉、黏液血便、慢性闌尾炎或闌尾切除史、慢性膽囊炎或膽結(jié)石病史。

1.2.2 結(jié)腸鏡檢查 初篩高危人群首先簽署全結(jié)腸鏡檢查知情同意書，在完成腸道準(zhǔn)備后由高年資內(nèi)鏡醫(yī)師檢查。對所有疑似病變的患者進(jìn)行活檢，以活檢病理結(jié)果作為判定金標(biāo)準(zhǔn)。其中進(jìn)展期腺瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）≥3個(gè)腺瘤。（2）高級別上皮內(nèi)瘤變或絨毛狀腺瘤。（3）腺瘤直徑≥1 cm。上述條件滿足1條即可診斷為進(jìn)展期腺瘤。比較進(jìn)展期和非進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤患者的臨床特征差異。

1.2.3 指標(biāo)收集 包括患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙（≥1支/d，持續(xù)時(shí)間＞1年）、飲酒（近3個(gè)月內(nèi)飲酒量＞50 g/月）、高脂血癥、糖尿病、飲食習(xí)慣，腺瘤大體形態(tài)、病變部位、結(jié)腸癌家族史、結(jié)腸黑變病等資料。其中病變部位分為遠(yuǎn)端結(jié)腸和近端結(jié)腸；遠(yuǎn)端結(jié)腸包括乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸、脾曲；近端結(jié)腸包括橫結(jié)腸、肝曲、升結(jié)腸、回盲部。根據(jù)息肉大體形態(tài)分為有蒂、無蒂、扁平3類。有蒂息肉底部較窄，息肉與腸壁之間有黏膜柄；無蒂息肉樣病變的底部和頂部直徑相等；扁平型病變定義為高度小于直徑的一半。一級親屬結(jié)直腸癌家族史指父母、兄弟姐妹、子女中至少1例親屬有CRC病史。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素。根據(jù)篩選出的危險(xiǎn)因素，采用R軟件（version 4.0.4）構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，計(jì)算C指數(shù)，采用受試者工作特征（ROC）曲線評價(jià)列線圖模型的預(yù)測價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 初篩結(jié)果 10 168例經(jīng)初步篩查確定為高危人群2 078例（19.8%），其中男1 249例（60.1%），女829例（39.9%）。2 078例高危人群中有1 573例（75.7%）完成結(jié)腸鏡檢查，包括男905例（57.5%），女668例（42.5%）；40～49歲336例（21.2%），50～59歲467例（29.7%），60～69歲583例（37.1%），70～74歲187例（15.3%）。

2.2 結(jié)腸鏡檢查結(jié)果 1 573例結(jié)腸鏡檢查患者共檢出結(jié)直腸疾病584例（37.1%）。包括結(jié)直腸癌18例（1.1%），進(jìn)展期腺瘤79例（5.0%），非進(jìn)展期腺瘤224例（14.2%），非腺瘤性息肉254例（16.2%），炎癥性腸病9例（0.6%）。

2.3 進(jìn)展期腺瘤組和非進(jìn)展期腺瘤組臨床特征比較 與非進(jìn)展期腺瘤組比較，進(jìn)展期腺瘤組年齡偏大，男性、肥胖、吸煙、飲酒、喜食紅肉者比例，息肉大體形態(tài)為有蒂或無蒂，有結(jié)腸癌家族史和結(jié)腸黑變病者比例升高（均P＜0.01），見表1。

Tab.1 Comparison of basic characteristics between advanced and non-advanced colorectal adenomas表1 進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤和非進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤組基本特征比較

2.4 多因素Logistic回歸分析進(jìn)展期腺瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素 根據(jù)單因素分析結(jié)果，以是否為進(jìn)展期腺瘤（否=0，是=1）為因變量，納入性別（女=0，男=1）、年齡（40～49歲=0，50～59歲=1，60～69歲=2，70～74歲=3）、肥胖（否=0，是=1）、吸煙（否=0，是=1）、飲酒（否=0，是=1）、結(jié)腸癌家族史（否=0，是=1）、腺瘤大體形態(tài)（扁平=0，無蒂=1，有蒂=2）、喜食紅肉（否=0，是=1）、結(jié)腸黑變病（否=0，是=1）等指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，男性、高齡、肥胖、腺瘤大體形態(tài)呈有蒂或無蒂、有結(jié)腸癌家族史、飲酒、吸煙、喜食紅肉是進(jìn)展期腺瘤的主要危險(xiǎn)因素，見表2。

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of postoperative tumor recurrence in patients表2 進(jìn)展期腺瘤發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

Fig.1 Prediction model of nomogram graph圖1 列線圖預(yù)測模型

Fig.2 Calibration curve of nomogram graph圖2 列線圖校準(zhǔn)曲線

2.5 進(jìn)展期腺瘤患者的列線圖預(yù)測模型建立及內(nèi)部驗(yàn)證 根據(jù)多因素Logistic回歸結(jié)果，將年齡、性別、腺瘤大體形態(tài)、吸煙、結(jié)腸癌家族史、肥胖、飲酒、喜食紅肉等8個(gè)指標(biāo)納入繪制列線圖（圖1）。采用Bootstrap法對列線圖進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，自抽樣次數(shù)B=1 000，計(jì)算C指數(shù)為0.797。校準(zhǔn)曲線顯示該列線圖預(yù)后模型預(yù)測的發(fā)生率與實(shí)際觀察的發(fā)生率一致性良好，見圖2。該模型ROC曲線分析結(jié)果顯示，曲線下面積（AUC）為0.798（95%CI：0.737～0.859），見圖3。H-L擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2=5.169，P=0.739。

Fig.3 ROC curve of the model for predicting advanced colorectal adenoma圖3 模型預(yù)測進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤的ROC曲線

3 討論

CRC是世界范圍內(nèi)主要的公共衛(wèi)生問題之一，2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)年報(bào)顯示，CRC是男性第三大常見癌癥，僅次于肺癌和前列腺癌；而在女性中，CRC的發(fā)病率僅次于乳腺癌［6］。相比非進(jìn)展期腺瘤，進(jìn)展期腺瘤演變?yōu)镃RC的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，一旦進(jìn)展為CRC，其術(shù)后復(fù)發(fā)率也明顯升高［7］。因此，如何早期識別進(jìn)展期腺瘤已成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問題。國內(nèi)外已有多個(gè)研究探討了人口學(xué)特征和生活習(xí)慣與CRC發(fā)病的關(guān)系［8-9］。本研究基于本地區(qū)5年的大規(guī)模流行病學(xué)篩查數(shù)據(jù)，探討了進(jìn)展期腺瘤的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果顯示，1 573例結(jié)腸鏡檢查的患者中結(jié)直腸病變總體檢出率37.1%。黃麗韞等［10］通過對廣東地區(qū)散發(fā)性CRC及腺瘤檢出率分析發(fā)現(xiàn)，CRC檢出率為7.8%。范慧寧等［11］研究發(fā)現(xiàn)，3 470例接受結(jié)腸鏡檢查的患者中CRC的檢出率為16.4%。本研究中CRC檢出率明顯低于上述地區(qū)，僅為1.14%。分析其原因，上述研究多是由于出現(xiàn)癥狀后主動(dòng)入院進(jìn)行檢查，患者配合度較高，因而導(dǎo)致檢出率升高，而本研究數(shù)據(jù)來源于大規(guī)模篩查樣本，大部分無明顯的臨床癥狀，且部分患者由于懼怕或無法忍受結(jié)腸鏡檢查時(shí)的疼痛，導(dǎo)致結(jié)腸鏡檢率偏低。

本研究結(jié)果顯示，男性、高齡、肥胖、吸煙、飲酒、息肉形態(tài)為有蒂或無蒂、結(jié)腸癌家族史、喜食紅肉是進(jìn)展期腺瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)大規(guī)模Meta分析顯示，吸煙、飲酒、肥胖、膳食脂肪大量攝入可導(dǎo)致進(jìn)展期腺瘤風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［12］。?ebohin等［13］發(fā)現(xiàn)，與吸煙者相比，未吸煙者中進(jìn)展期結(jié)腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)下降了87%。另有研究發(fā)現(xiàn)，相比非進(jìn)展期腺瘤，進(jìn)展期腺瘤患者B-Raf原癌基因絲氨酸/蘇氨酸激酶基因突變的發(fā)生率明顯升高，而吸煙可導(dǎo)致該基因突變的概率增加，進(jìn)而促使非進(jìn)展期結(jié)腸腺瘤發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化［14-15］。He等［16］發(fā)現(xiàn)BMI≥25 kg/m2、飲酒、CRC家族史與進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生明顯相關(guān)，而維生素D和omega-3脂肪酸的高攝入有助于降低進(jìn)展期腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。肥胖患者機(jī)體往往處于低水平的炎癥狀態(tài)，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、可溶性腫瘤壞死因子受體2（sTNFR-2）和白細(xì)胞介素（IL）-8炎癥標(biāo)志物水平升高與結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［17］。綜合以上結(jié)果，筆者認(rèn)為，上述因素并非獨(dú)立參與腺瘤性息肉的形成，而是共同發(fā)揮作用。

本研究探索建立了非進(jìn)展期腺瘤向進(jìn)展期腺瘤演變的臨床預(yù)測模型，借助于繪制列線圖模型，創(chuàng)建了一個(gè)簡單的臨床評分工具。目前，預(yù)測模型的建立已成功臨床研究的熱點(diǎn)，借助于列線圖的可視化優(yōu)點(diǎn)，臨床醫(yī)師可以進(jìn)行個(gè)體化預(yù)測。目前，有關(guān)結(jié)直腸腫瘤的相關(guān)列線圖模型多集中于預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)［18］和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［19］方面。本研究將時(shí)間節(jié)點(diǎn)前移，針對高?；颊哌M(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)，最大程度地預(yù)防腺瘤的進(jìn)展，改善患者預(yù)后。

綜上所述，南昌市西湖區(qū)40～74歲患者結(jié)腸癌的發(fā)生率較低，進(jìn)展期腺瘤的檢出率為5.0%。高齡、男性、肥胖、飲酒、吸煙、喜食紅肉、有結(jié)直腸腫瘤家族史的患者出現(xiàn)進(jìn)展期腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，根據(jù)上述危險(xiǎn)因素構(gòu)建的列線圖模型可用于進(jìn)展期腺瘤的早期識別。既往研究報(bào)道的腸道微生態(tài)［20］、阿司匹林應(yīng)用史［21］等也與結(jié)腸癌的進(jìn)展有關(guān)，但本研究并未進(jìn)行此類相關(guān)數(shù)據(jù)的收集，故下一步將完善相關(guān)資料并進(jìn)一步隨訪，為臨床預(yù)防CRC的進(jìn)展提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。