胡明哲，陳香巖，吳光亮，喬利軍，蔡業(yè)鋒△

癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（sICAS）是導(dǎo)致缺血性腦卒中（IS）的主要病因，該類患者臨床癥狀重、住院時間長、卒中復(fù)發(fā)率高［1］。傳統(tǒng)的危險因素并不能完全解釋其臨床和流行病學(xué)特征，尋找更加簡便、直觀、穩(wěn)定的預(yù)測指標(biāo)對于指導(dǎo)快速有效的臨床救治具有重要意義。研究表明，系統(tǒng)炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化性疾病的病理進(jìn)程中扮演著重要角色［2］。中性粒細(xì)胞是一類具有趨化、吞噬、殺菌作用的炎性細(xì)胞，淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞則共同維持機體正常的免疫功能［3］，中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（NLR）、淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞比值（LMR）等可通過血常規(guī)指標(biāo)計算獲得，可作為預(yù)測動脈粥樣硬化性疾病嚴(yán)重程度的新型炎癥指標(biāo)，具有易獲取，敏感度及特異度高等優(yōu)勢［4-6］。目前鮮有關(guān)于NLR、LMR與sICAS發(fā)病特點相關(guān)性的報道。本研究對NLR、LMR與sICAS神經(jīng)功能缺損及其影像學(xué)表現(xiàn)之間的關(guān)系進(jìn)行探索，以期及時識別高危患者，盡早實施有效干預(yù)，預(yù)測疾病嚴(yán)重程度，評估患者結(jié)局。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2009年1月—2019年12月廣東省中醫(yī)院腦病科收治的649例sICAS患者的資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中國卒中學(xué)會2017年頒布的《癥狀性顱內(nèi)外動脈粥樣硬化性大動脈狹窄管理規(guī)范》中sICAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。（2）缺血性腦卒中首次發(fā)作。（3）年齡＞18歲。（4）顱內(nèi)動脈狹窄經(jīng)數(shù)字減影血管造影術(shù)（DSA）證實。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病前改良Ranking評分（mRS）＞1分。（2）入院后已行靜脈溶栓或血管內(nèi)治療。（3）臨床癥狀由串聯(lián)的顱外動脈病變引起。（4）存在顱內(nèi)動脈閉塞。（5）4周內(nèi)曾發(fā)生急性或慢性感染并使用抗生素治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：YE2020-016）。

1.2 方法 收集患者的性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、入院時美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）等信息。所有患者均于入院當(dāng)日或次日取空腹靜脈血，檢測血常規(guī)、血脂［包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）］、同型半胱氨酸（Hcy）等指標(biāo)。采用NIHSS評價患者入院時的神經(jīng)功能缺損程度，NIHSS＜4分為輕度，4～25分為中度，＞25分為重度［7］。根據(jù)NIHSS，將649例患者分為輕度缺損組504例和中度缺損組145例，無重度缺損者。參照《癥狀性顱內(nèi)外動脈粥樣硬化性大動脈狹窄管理規(guī)范》［8］界定血管狹窄程度，0～49%為輕度，50%～69%為中度，70%～99%為重度，將649例患者分為顱內(nèi)動脈輕度狹窄組58例，中度狹窄組202例，重度狹窄組389例。參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014版》［9］確定病程分期；參照WASID研究［10］計算責(zé)任血管狹窄率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例（%）表示，多組間比較采用χ2檢驗；計量資料經(jīng)檢驗均不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，多組間比較及組間多重比較采用Kruskal-WallisH檢驗；多組間兩兩比較采用Bonferroni校正。采用Logistic回歸分析探討顱內(nèi)動脈狹窄程度、神經(jīng)功能缺損程度的獨立危險因素。運用受試者工作特征（ROC）曲線評價NLR、LMR對神經(jīng)功能缺損程度的預(yù)測價值，并計算曲線下面積、敏感度及特異度。雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 sICAS患者的臨床特征比較 3組間患者的性別、年齡、病程、BMI、NIHSS評分、LDL-C、TC、Hcy、NLR、LMR的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。中度狹窄組LDL-C、TC、Hcy、NLR水平均高于輕度狹窄組（P＜0.05）；重度狹窄組病程、LDL-C、TC、Hcy、NLR水平均高于輕度狹窄組，NIHSS評分則低于輕度狹窄組（P＜0.05），見表1。

2.2 不同神經(jīng)功能缺損程度患者的臨床特征比較 神經(jīng)功能中度缺損組BMI、Hcy、NLR均高于輕度缺損組（P＜0.05）；而LDL-C、TG、TC水平均低于輕度缺損組（P＜0.05），見表2。

2.3 sICAS顱內(nèi)動脈狹窄程度危險因素分析 以顱內(nèi)動脈狹窄程度為因變量，以性別、入院時NIHSS、BMI、LDL-C、TC、Hcy、NLR為自變量，以顱內(nèi)動脈輕度狹窄為參照變量，對顱內(nèi)動脈狹窄程度（輕度=0；中度=1；重度=2）、性別（男=1；女=2）進(jìn)行賦值后行多元無序Logistic回歸分析（平行線檢驗P=0.000）。結(jié)果提示女性患者較男性發(fā)生顱內(nèi)動脈中度狹窄的風(fēng)險更高；入院時高NIHSS評分、高LDL-C、高Hcy是影響sICAS顱內(nèi)動脈中度狹窄的獨立危險因素（P＜0.05）。高Hcy是影響sICAS顱內(nèi)動脈重度狹窄的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

2.4 sICAS神經(jīng)功能缺損程度危險因素分析 以神經(jīng)功能缺損程度作為因變量，以BMI、LDL-C、TG、TC、Hcy、NLR作為自變量，并對神經(jīng)功能缺損程度（輕度=1；中度=2）進(jìn)行賦值后行二元Logistic回歸分析，結(jié)果提示高Hcy、高NLR是影響sICAS神經(jīng)功能缺損程度的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

2.5 NLR、LMR對sICAS神經(jīng)功能缺損程度的預(yù)測價值 以NLR、LMR為檢驗變量，以神經(jīng)功能缺損程度作為狀態(tài)變量繪制ROC曲線。其中，NLR對神經(jīng)功能缺損程度的預(yù)測結(jié)果顯示ROC曲線下面積為0.618（95%CI：0.567～0.668，P＜0.01），NLR的最佳預(yù)測值為3.5，敏感度為49.0%，特異度為73.8%；LMR對神經(jīng)功能缺損程度的預(yù)測結(jié)果顯示曲線下面積為0.519（95%CI：0.465～0.573，P＞0.05），LMR的最佳預(yù)測值為6.2，敏感度為97.2%，特異度為17.1%。見圖1。

Tab.1 Comparison of clinical data of sICAS patients with different degrees of intracranial arterial stenosis表1 不同顱內(nèi)動脈狹窄程度的sICAS患者的臨床資料對比結(jié)果

Tab.2 Comparison of clinical data between the mild and severe sICAS defects表2 輕、重度缺損sICAS患者的臨床資料對比結(jié)果

Tab.3 Disordered multi-class Logistic regression analysis of risk factors for intracranial artery stenosis in sICAS patients表3 sICAS患者顱內(nèi)動脈狹窄程度危險因素的多元無序Logistic回歸分析

Tab.4 Binary Logistic regression analysis of risk factors for neurological deficit in sICAS patients表4 sICAS患者神經(jīng)功能缺損程度危險因素的二元Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

急性缺血性腦卒中（AIS）是最常見的卒中類型，占我國腦卒中人數(shù)的69.6%～70.8%［11］。sICAS是導(dǎo)致AIS的重要原因，且不同人種之間發(fā)病率差異明顯［12］。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國IS和短暫性腦缺血發(fā)作患者中合并sICAS的比例高達(dá)46.6%［1］。目前對于sICAS的危險因素、發(fā)病機制、最佳診療方案等尚無定論，一般認(rèn)為可能與脂質(zhì)代謝異常、血管炎癥、免疫功能失調(diào)及感染等有關(guān)［13］。早期識別、處理可干預(yù)的危險因素，對于延緩或預(yù)防缺血性腦血管病的發(fā)生、發(fā)展，減輕致殘程度、降低病死率具有重要意義。

研究發(fā)現(xiàn)，慢性感染性疾病誘發(fā)的炎性因子過度釋放，進(jìn)而破壞正常的血管壁結(jié)構(gòu)及內(nèi)皮細(xì)胞功能可能是導(dǎo)致動脈粥樣硬化性疾病進(jìn)展的重要原因［14］。血常規(guī)是最基礎(chǔ)的檢測項目，相比單一的白細(xì)胞亞群或某些特殊類型的炎癥標(biāo)志物（如白細(xì)胞介素家族、基質(zhì)金屬蛋白酶家族等），NLR、LMR等新型炎癥標(biāo)志物可以更動態(tài)、平穩(wěn)地反映機體炎癥情況，具有特異性及敏感性高、價格低廉、檢測方便、結(jié)果容易獲得等優(yōu)勢。

本研究通過回顧性分析的形式，從影像學(xué)、臨床表現(xiàn)兩方面對上述幾類新型炎癥標(biāo)志物與sICAS患者發(fā)病特點的關(guān)系進(jìn)行了深入探討，結(jié)果顯示中度神經(jīng)功能缺損組患者NLR高于輕度神經(jīng)功能缺損組，高NLR是影響sICAS神經(jīng)功能缺損程度的獨立危險因素。張潔等［15］回顧性分析發(fā)現(xiàn)NLR水平與AIS溶栓患者的預(yù)后有明顯相關(guān)性，NLR越高，患者短期預(yù)后越差。Tokgoz等［16］研究發(fā)現(xiàn)，AIS患者入院時NLR與梗死面積呈正相關(guān)，可用于獨立預(yù)測AIS患者短期病死率。郭星梅等［17］研究發(fā)現(xiàn)，NLR可作為急性心肌梗死患者心衰發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)。研究證實，中性粒細(xì)胞是腦梗死發(fā)生后最早進(jìn)入腦組織的炎性細(xì)胞，可通過多種途徑加重腦組織損傷，如參與胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)的形成、釋放蛋白酶及與血小板的相互作用，促進(jìn)活性氧調(diào)節(jié)的細(xì)胞外基質(zhì)分解，激活補體，增加血管通透性，釋放促炎調(diào)節(jié)因子等［18-19］。與中性粒細(xì)胞不同，淋巴細(xì)胞多在腦組織損傷后期大量聚集，抗原激活T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)則可通過促進(jìn)多種炎性細(xì)胞因子的釋放加重腦組織損傷［20］。另有研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞可通過釋放抗炎因子和修復(fù)組織因子對缺血腦組織產(chǎn)生保護(hù)作用，腦梗死患者淋巴細(xì)胞減少可能預(yù)示預(yù)后不良［21］。NLR直接或間接反映了機體炎癥、免疫應(yīng)答、凝血功能等多方面狀態(tài)，是反映機體炎癥以及血栓形成過程的全新指標(biāo)［22-23］。單核細(xì)胞是引起腦缺血后炎癥反應(yīng)的另一重要免疫調(diào)節(jié)因子，其浸潤腦缺血區(qū)域并加重腦損傷。多項研究發(fā)現(xiàn)LMR水平與冠心病等動脈粥樣硬化性疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)［24-25］。但本研究并未發(fā)現(xiàn)LMR與sICAS血管狹窄或神經(jīng)功能缺損之間的關(guān)聯(lián)，可能與樣本量較小有關(guān)。

本研究尚存在一定的局限性。首先，回顧性分析存在一定的數(shù)據(jù)缺失、混雜因素調(diào)整不足等風(fēng)險。其次，研究樣本量相對不足，且單中心回顧性分析中研究人群代表性較弱等局限性均可能增加研究結(jié)論的偏倚風(fēng)險。再者，由于研究中未設(shè)置健康對照組，不能將sICAS患者的臨床資料與正常人群進(jìn)行對比；因為沒有隨訪數(shù)據(jù)，也無法得到新型炎癥指標(biāo)與sICAS近期和遠(yuǎn)期神經(jīng)功能恢復(fù)情況的關(guān)系。后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步實施規(guī)范化的隨訪研究，補充、完善研究結(jié)論，并對新型炎癥指標(biāo)與sICAS患者前循環(huán)、后循環(huán)病變的關(guān)系進(jìn)行探討。

綜上，NLR、LMR與sICAS患者責(zé)任血管狹窄程度無關(guān)。NLR與sICAS患者神經(jīng)功能缺損程度有關(guān)，其值越高，神經(jīng)功能缺損程度可能越重。但NLR能否作為腦動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的獨立預(yù)測指標(biāo)，還需進(jìn)一步研究。

Fig.1 ROC curves of NLR and LMR for predicting the degree of neurological defect of sICAS圖1 NLR、LMR對sICAS神經(jīng)功能缺損程度預(yù)測價值的ROC曲線圖