耿思琦 柳潤 張文麗 沈程 王瑞敏

摘要：腦血管疾病是神經(jīng)內(nèi)科最常見的疾病之一。隨著社會的進步和飲食結(jié)構(gòu)的改變，在我國中老年人群中腦血管疾病呈逐年上升的趨勢。乙酰半胱氨酸 （NAC）其作為抗氧化物被廣泛應(yīng)用，用于治療肺部疾病、神經(jīng)退行性疾病和精神健康疾病。從NAC單體到其衍生物以及聯(lián)合給藥的研究，本文對NAC在疾病中的治療應(yīng)用以及潛力進行總結(jié)。

關(guān)鍵詞：NAC;腦血管疾病;應(yīng)用與潛力

【中圖分類號】 R743 【文獻標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）09--01

腦血管病因顱內(nèi)血液循環(huán)障礙而造成腦組織損害，臨床上急性發(fā)病，多為中、老年患者。腦血管疾病的癥狀主要與受損功能區(qū)域和腦血管功能與狀態(tài)相關(guān)，導(dǎo)致記憶力下降、癡呆癥等認知障礙，視覺、位置覺障礙等。目前關(guān)于探索腦血管疾病后受損功能區(qū)域的保護機制，尋找藥物應(yīng)用思路和方法，一直是當(dāng)今研究的熱點問題。

1. NAC的氧化應(yīng)激保護

NAC作為抗氧化劑可以預(yù)防疾病[1]。其抗氧化應(yīng)激的主要作用機理有：NAC的游離硫醇基團能與活性氧和氮及次鹵酸（HOX）等反應(yīng)，但對于超氧陰離子和過氧化氫等作用效果較弱;而且，NAC作為谷胱甘肽（GSH）的前體物質(zhì)通過提高細胞內(nèi)半胱氨酸水平來參與其合成而谷胱甘可以直接與自由基結(jié)合形成還原型谷胱甘肽（GSH）與氧化型谷胱甘肽（GSSG）或者直接充當(dāng)抗氧化劑和抗氧化酶的底物、輔助因子。但NAC并不會促進GSH含量閾值的升高而是在氧化應(yīng)激等情況消耗GSH 后補充肝臟、皮膚、肺和腦等區(qū)域的GSH 庫，從而降低氧化劑和親電子化合物與生物大分子結(jié)合導(dǎo)致的破壞性反應(yīng)。早在1963年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)NAC可以通過破壞二硫鍵來降低痰液的粘度，而其作用原理是減少二硫鍵后中斷交聯(lián)粘液蛋白與配體的結(jié)合，降低痰液粘度，通過抗氧化和調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生，改善呼吸系統(tǒng)疾病[2]。NAC降低腦血管損傷后活性氧 （ROS）水平，具有抗氧化應(yīng)激和神經(jīng)保護作用，還通過減少氧化應(yīng)激，降低血小板的活化，清除自由基，保護小血管破裂來保護疾病過程中的損傷。阿爾茨海默病早期，內(nèi)源性抗氧化劑谷胱甘肽水平下降，導(dǎo)致認知功能下降，用NAC治療可提高谷胱甘肽水平。NAC對抗氧化應(yīng)激，具有促進氧化還原調(diào)節(jié)的細胞信號，并改善免疫應(yīng)答。

2. NAC在抗炎癥及抗血管硬化的作用

NAC還可以抑止炎癥因子的釋放，能夠調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB途徑來減低炎癥反應(yīng)。重度顱腦外傷急救中，NAC聯(lián)合經(jīng)鼻氣管插管的感染風(fēng)險較低[3]。NAC抑制血清中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、白細胞介素-10水平有一定的抗炎作用。動脈粥樣硬化是在大中型動脈的血管壁上形成纖維脂肪性病變而且可能引發(fā)心血管疾病。2020年一項研究發(fā)現(xiàn)頸動脈單斑塊中重度腦梗塞發(fā)病率是無頸動脈斑塊患者的1.82倍，而患有頸動脈多斑塊的人中重度腦梗塞發(fā)病率相比無斑塊患者達到2.41倍[4]。研究發(fā)現(xiàn)給予12周NAC可通過巨噬細胞的極化改善主動脈纖維化，這為動脈粥樣硬化治療提供新的思考。通過抑制小鼠巨噬細胞中基質(zhì)金屬蛋白酶表達增加斑塊的穩(wěn)定性，通過下調(diào)血管細胞黏附因子1（VCAM-1），基質(zhì)金屬蛋白酶2和9（MMP2和MMP9）的表達，同時抑制NF-κB的活化并促進動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定。

3. NAC在疾病應(yīng)用的潛力

高血糖會增加活性氧，并產(chǎn)生氧化應(yīng)激以損傷心腦血管系統(tǒng)，但NAC可以通過抑制還原型輔酶Ⅱ的激活，并減輕內(nèi)皮細胞損傷[5]。糖尿病患者通過給予NAC增強血小板谷胱甘肽，降低血小板活化并減輕腦血栓的形成。NAC降低老年鼠心臟中炎癥介質(zhì)水平，降低氧化應(yīng)激來減輕細胞凋亡并抑制心肌收縮引起的心血管毒性。NAC還可以作為一種抗抑郁藥改善精神病以及抑郁的發(fā)生，降低驚厥的發(fā)生，但可能會加重癲癇的發(fā)生。新的研究又發(fā)現(xiàn)NAC聯(lián)合減壓手術(shù)通過調(diào)節(jié)炎癥以及細胞凋亡來改善脊髓損傷患者的神經(jīng)功能。對于血液系統(tǒng)，其不僅可以降低血小板活化，還可以恢復(fù)巰基白蛋白來抑制血小板的聚集。NAC還減少延長戒煙過程中可卡因的戒斷時間，降低對乙酰氨基酚過量導(dǎo)致的肝毒性，甚至對新型冠狀病毒肺炎（COVID-19） 引起的SARS-CoV-2病毒感染也有作用[6]。NAC在多種疾病中應(yīng)用擁有巨大的潛力，為藥物更加深入研究提供新的思路和方法。

參考文獻：

[1]李潔，楊麗霞，李佩璠，等.N-乙酰半胱氨酸對腦微血管內(nèi)皮細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及氧化應(yīng)激的影響[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2022，（02）：110-115.

[2]王士杰，朱良梅，戴玉騰，王利華，江小龍.不同劑量N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)治療新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床研究[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2022，（01）：91-94.

[3]孫冕，鄧明堯，林曉偉，等.N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合經(jīng)鼻或經(jīng)口氣道插管方式在重度顱腦外傷急救中的應(yīng)用[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志. 2021，23（03），273-275.

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[5]李潮生，王振花，李曉麗，等.N-乙酰半胱氨酸通過抑制JAK2/STAT3信號通路對高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞損傷的保護作用[J].中國動脈硬化雜志，2021，（11）：941-948.

[6]JOSé LUIS I， JOAN B S， YOLANDA G， et al. Use of N-Acetylcysteine at high doses as an oral treatment for patients hospitalized with COVID-19 [J]. Science Progress， 2022.

作者簡介：耿思琦（1998.08-），男，漢族，研究方向，臨床醫(yī)學(xué)

通訊作者：張文麗（1974.10-），女，漢族，研究方向，心腦血管疾病

基金項目：河北省中醫(yī)藥管理局、河北省衛(wèi)計委（項目編號2018166、20170891），大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項目（x2020125、x2021314）