龐 瀾，柯 月，梁燦燦，努爾吉馬·阿合尼牙孜，丁永年，舍 玲

省部共建中亞高發(fā)病成因與防治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830000

成纖維細(xì)胞生長因子21(fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21)是由肝產(chǎn)生的代謝調(diào)節(jié)劑，參與糖脂代謝，與糖尿病、代謝綜合征、非酒精性脂肪肝病等多種疾病有關(guān)[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞FGF21缺失可加速心肌重構(gòu)，外源性FGF21應(yīng)用可阻止心肌細(xì)胞肥大[2]。臨床研究中，F(xiàn)GF21升高為心臟功能不良的標(biāo)志[3]。在心肌病患者中，F(xiàn)GF21升高可預(yù)測射血分?jǐn)?shù)降低或保持心力衰竭患者不良事件[4]。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)患者肝和循環(huán)FGF21水平顯著升高。血清FGF21水平升高可預(yù)測患者的心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)事件，但NALFD合并冠心病(coronary heart disease，CHD)患者血清FGF21水平與心功能的關(guān)系尚不明確[5]。本研究旨在探討FGF21與NAFLD合并CHD患者心功能進(jìn)展的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2020年6—12月收治的200例CHD患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡30～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往嗜酒史、惡性腫瘤者；心功能衰竭、先天性心臟病、肥厚性心肌者；精神疾病或嚴(yán)重認(rèn)知功能者。根據(jù)是否符合NALFD診斷將其分為A組(CHD組)與B組(CHD合并NALFD組)，每組各100例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有患者均抽取空腹靜脈血5 ml，以3 000 r/min離心10 min，保存于-80℃冰箱。采用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法測定血清FGF21水平，采用Multiskan MK3酶標(biāo)儀及配套試劑盒進(jìn)行檢測，450 nm波長檢測吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算FGF-21濃度。所有患者均進(jìn)行心臟超聲檢查，包括左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室收縮末期容積(left ventricular end systolic volume，LVESV)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)。參照美國紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者心功能。收集并比較兩組患者的臨床資料，包括空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbAlc)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)胺酶(glutamyltransferase，GGT)、氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 B組患者的年齡、飲酒史比例、HDL-C均低于A組，F(xiàn)GF21、FPG、HbAlc、HOMA-IR、LDL-C、TG、TC、ALT、GGT、NT-proBNP、BUN、UA均高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 FGF21水平與心功能相關(guān)性 A組患者FGF21水平與NYHA心功能分級(jí)、LVESV、LVEDD呈正相關(guān)性(r=0.372、0.324、0.330，P<0.05)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.343，P<0.05)。B組患者FGF21水平與NYHA心功能分級(jí)、LVESV、LVEDD呈正相關(guān)性(r=0.492、0.392、0.355，P<0.05)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.417，P<0.05)。

2.3 B組患者臨床資料與NYHA心功能分級(jí)相關(guān)性分析 年齡、體質(zhì)量指數(shù)、FPG、HbAlc、LDL-C、TG、TC、ALT、GGT、NT-proBNP、BUN、UA與NYHA心功能分級(jí)呈正相關(guān)性(P<0.05)，HDL-C與NYHA心功能分級(jí)呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05)。見表2。

表2 B組患者臨床資料與NYHA心功能分級(jí)相關(guān)性分析

2.4 校正臨床因素前后NYHA心功能分級(jí)增加危險(xiǎn)因素分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)GF21、年齡、NT-proBNP、LDL-C、HbAlc均為NYHA心功能分級(jí)增加的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 校正臨床因素前后NYHA心功能分級(jí)增加危險(xiǎn)因素分析

3 討論

有研究顯示，F(xiàn)GF21對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病具有直接或間接保護(hù)作用[6]。但橫斷面研究結(jié)果顯示，與無CHD患者比較，CHD患者患者血清FGF21水平顯著升高[7]。另一項(xiàng)研究顯示，循環(huán)FGF21水平與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度獨(dú)立相關(guān)[8]。在CHD患者中，F(xiàn)GF21升高可能是對(duì)潛在代謝應(yīng)激的代償性反應(yīng)，或FGF21信號(hào)受損導(dǎo)致FGF21抵抗。肝FGF21 mRNA表達(dá)與肝內(nèi)甘油三酯水平呈正相關(guān)[9]。有研究顯示，高FGF21水平為NAFLD的預(yù)測因子[10]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者FGF21水平均與NYHA心功能分級(jí)、LVESV、LVEDD呈正相關(guān)性，與LVEF呈負(fù)相關(guān)性。在排除混雜因素后，F(xiàn)GF21水平仍與NYHA心功能分級(jí)獨(dú)立相關(guān)。以上結(jié)果提示，單純CHD或CHD合并NAFLD患者FGF21水平與心功能降低相關(guān)。既往研究顯示，心力衰竭患者血清FGF21水平顯著升高[11]。FGF21水平升高與CHD和/或糖尿病患者不良心臟事件相關(guān)[12]。FGF21水平升高可能為CHD心功能降低的預(yù)測因素。FGF21與心力衰竭相關(guān)性尚不明確。Sommakia等[13]研究顯示，慢性心力衰竭患者樣本中可觀察到心肌FGF21染色。這表明，循環(huán)中升高的FGF21與衰竭的肌組織相結(jié)合。有研究顯示，外源性FGF21可減少心臟纖維化、炎癥和凋亡[14]。據(jù)此推測，CHD合并NAFLD患者心功能降低期間，循環(huán)FGF21水平升高發(fā)生變化，可能機(jī)體為了維持衰弱心肌功能的代償性變化。肝為FGF21的重要來源器官，CHD合并NAFLD患者FGF21水平升高，但在CHD合并NAFLD的患者中并未觀察到這種FGF21水平升高帶來的心功能益處，反而觀察到FGF21與心功能水平降低相關(guān)。Ianos等[15]認(rèn)為，慢性心力衰竭患者病理性肝靜脈充血可能是導(dǎo)致FGF21釋放的信號(hào)，F(xiàn)GF21升高反饋到心臟調(diào)節(jié)其代謝，此類患者中，F(xiàn)GF21存在潛在的心肝代謝信號(hào)環(huán)。CHD合并NAFLD患者中，NAFLD導(dǎo)致FGF21水平升高，隨著心功能降低，患者處于慢性病理性肝靜脈充血狀態(tài)，進(jìn)一步刺激FGF21水平升高，出現(xiàn)FGF21水平與心功能分級(jí)進(jìn)展的正相關(guān)結(jié)果。

綜上所述，CHD合并NAFLD患者的FGF21水平高于單純CHD患者，F(xiàn)GF21水平與患者心功能顯著相關(guān)，同時(shí)為患者心功能進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。