萬會(huì)娜，張國玉，萬紅，符宇，王澤瑾，燕樹勛，王穎

橋本甲狀腺炎（hashimoto's thyroiditis，HT）是臨床常見的甲狀腺疾病，又名橋本病、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎或自身免疫性甲狀腺炎。近年來，HT的發(fā)病率持續(xù)升高［1］。HT起病緩慢，主要表現(xiàn)為甲狀腺彌漫性、對(duì)稱性腫大及甲狀腺自身抗體〔主要指甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）〕明顯升高。HT早期患者的甲狀腺功能正常或呈短暫性亢進(jìn)，但最終可導(dǎo)致甲狀腺功能減退（甲減）［2］。臨床治療HT的標(biāo)準(zhǔn)方法是左甲狀腺素（L-T4）終生替代治療［3-4］，但該療法無法消除HT相關(guān)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［5］。因此尋找在治療HT的同時(shí)改善患者預(yù)后的更好治療方法已成為臨床亟待解決的重要問題。

臨床對(duì)HT的研究已超一個(gè)世紀(jì)，但仍無法明確其發(fā)病機(jī)制。目前研究認(rèn)為，HT的發(fā)生、發(fā)展受遺傳易感性、環(huán)境及免疫功能紊亂等多種因素影響［6］。HT的臨床診斷主要參照患者甲狀腺自身抗體（尤其是 TPOAb和TgAb）滴度、促甲狀腺激素（TSH）滴度及臨床生化指征（如甲狀腺超聲）。HT患者的TPOAb、TgAb滴度升高時(shí)，甲減的發(fā)生率也隨之增加。因此TPOAb、TgAb不僅在HT的診斷中發(fā)揮著重要作用，還與HT的預(yù)后有較大關(guān)聯(lián)。對(duì)于妊娠期婦女，雙抗體升高預(yù)示其產(chǎn)后甲狀腺炎發(fā)病率和永久性甲減發(fā)病率升高［7］。臨床標(biāo)準(zhǔn)療法僅能緩解HT的相關(guān)癥狀，降低TPOAb、TgAb滴度，但不能從根本上治愈疾病。本文通過檢索治療HT的相關(guān)文獻(xiàn)、薈萃分析、臨床研究及綜述等，總結(jié)既往研究得出硒、碘、鐵、維生素等營(yíng)養(yǎng)因素及體質(zhì)量對(duì)TPOAb、TgAb滴度有影響的結(jié)論，從而分析營(yíng)養(yǎng)因素對(duì)HT治療的潛在臨床獲益，以期提高HT臨床療效，改善患者預(yù)后。

1 補(bǔ)硒

甲狀腺代謝過程中有多種硒酶參與，包括谷胱甘肽過氧化物（GPX）酶，Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型碘化甲狀腺原氨酸脫碘酶（DIO1、DIO2、DIO3），硫氧還蛋白還原酶等。有活性的硒酶可去除甲狀腺中多余的過氧化氫，因此硒蛋白可保護(hù)甲狀腺免受過氧化氫和炎癥的侵害。WU等［8］推測(cè)硒的保護(hù)作用與GPX3的抗氧化特性有關(guān)，同時(shí)和硒的抗炎和免疫調(diào)節(jié)潛能有關(guān)。

目前臨床普遍認(rèn)可將補(bǔ)硒作為一種輔助治療手段用于HT的標(biāo)準(zhǔn)療法，但對(duì)于補(bǔ)硒治療HT的療效卻存在較大爭(zhēng)議。研究表明，低硒飲食會(huì)誘使HT患病率上升［9］，國內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)陜西省6 000余人的甲狀腺疾病患病率的研究結(jié)果也證實(shí)了該結(jié)論［8］。PIROLA等［10］和WANG等［11］的研究證實(shí)，在補(bǔ)硒治療4、6個(gè)月后，患者TPOAb滴度降低，且補(bǔ)硒促進(jìn)了患者甲狀腺功能的恢復(fù)。近期一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示：對(duì)于HT患者，無論是否使用L-T4治療，補(bǔ)硒（200 μg/d）均可降低TPOAb、TgAb滴度，但相關(guān)作用機(jī)制尚未明確［12］。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)硒有抗炎作用，硒代蛋氨酸抑制淋巴細(xì)胞白介素2（IL-2）、干擾素γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的釋放，伴隨血漿C反應(yīng)蛋白（CRP）水平降低，并與TPOAb滴度降低有關(guān)［13］，因此可能與治療和預(yù)防HT的臨床獲益有關(guān)。在分子水平上，經(jīng)觀察大鼠甲狀腺濾泡細(xì)胞系FRTL5模型發(fā)現(xiàn)，硒可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，并可通過TNF-α拮抗機(jī)制抑制細(xì)胞凋亡［14］，此結(jié)果支持“糾正硒缺乏會(huì)導(dǎo)致明顯細(xì)胞效應(yīng)”的結(jié)論，因此補(bǔ)硒可能為HT患者的臨床治療帶來潛在獲益。國內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究也表明，在預(yù)防HT進(jìn)展方面，L-T4和硒的聯(lián)合治療比單用L-T4治療具有更好的效果［15］。

在單用硒補(bǔ)充劑治療方面，ESPOSITO等［16］研究表明，接受L-硒代蛋氨酸治療6個(gè)月后的患者TPOAb滴度變化不明顯，說明短期補(bǔ)硒對(duì)治療HT效果不明顯。一項(xiàng)薈萃分析表明，已接受L-T4治療的患者在接受補(bǔ)硒治療后TPOAb滴度在第3、6、12個(gè)月均有降低，TgAb滴度僅在第12個(gè)月降低；此前未接受L-T4治療的患者在接受補(bǔ)硒治療后TPOAb滴度僅在第3、6個(gè)月降低，TgAb滴度僅在第3個(gè)月降低，且患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［17］。因此，單用硒補(bǔ)充劑治療HT患者的療效證據(jù)不足。

在甲狀腺功能改善方面，一項(xiàng)針對(duì)輕、中度缺碘妊娠期患者的臨床研究表明，低劑量補(bǔ)硒可改善TPOAb陽性患者甲狀腺功能［18］。丹麥一項(xiàng)干預(yù)期為5年的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，隨著補(bǔ)硒劑量的增加，TSH和游離甲狀腺素（FT4）的濃度有所降低，但降幅很?。貉a(bǔ)硒劑量每增加100 μg/d，血清TSH降低0.066 mU/L，游離甲狀腺素降低0.11 pmol/L［19］。MANTOVANI等［20］研究表明，妊娠期HT患者補(bǔ)硒治療6個(gè)月后，雖然其TPOAb滴度明顯降低，但對(duì)甲狀腺激素分泌影響不大。

總體來講，多項(xiàng)研究結(jié)果表明補(bǔ)硒治療可降低HT患者的TPOAb滴度，補(bǔ)硒治療或可成為有效的HT輔助治療方式［10-11，16，18-20］（表1），并且由于飲食習(xí)慣差異，我國東北到西南區(qū)域?yàn)槿蔽貛В?1］，應(yīng)格外關(guān)注此區(qū)域內(nèi)HT患者的基礎(chǔ)硒狀態(tài)。補(bǔ)硒劑量可結(jié)合患者的血漿基礎(chǔ)硒濃度、年齡、環(huán)境、疾病發(fā)生情況等綜合考量。從安全性角度來講，雖然硒是人體必需的微量因素，但攝入過量也會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用。硒的劑量和許多不利風(fēng)險(xiǎn)存在U型關(guān)系［22］，最常見的硒過量表現(xiàn)為患者指甲增厚、毛發(fā)脫落，肢端麻木甚至偏癱，但尚無嚴(yán)重不良事件報(bào)告。一般認(rèn)為，每日200 μg為補(bǔ)硒的安全劑量。對(duì)于未能得出相似結(jié)論的研究，其可能與研究設(shè)計(jì)、患者篩選（不同國家與地區(qū)的人群基礎(chǔ)硒攝取差異）等多種因素有關(guān)。目前，一項(xiàng)高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)—CATALYST研究正在開展中，有望為臨床提供更多參考［23］。

表1 補(bǔ)硒對(duì)HT患者影響的臨床研究Table 1 Clinical studies of the impact of selenium supplementation on the treatment of Hashimoto's thyroiditis

2 適碘

碘是人體必需的一種微量元素，其能夠促進(jìn)甲狀腺激素的合成，適碘指滿足人體正常生理活動(dòng)的適宜碘量。碘攝入不足會(huì)導(dǎo)致結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，碘過量則同樣會(huì)導(dǎo)致HT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，有研究表明碘充足地區(qū)的HT患者比碘缺乏地區(qū)更常見［24］。碘攝入過量對(duì)自身免疫性甲狀腺功能減退和甲狀腺抗體水平升高具有更大的影響［25］，原因可能為：（1）高碘化甲狀腺球蛋白（Tg）具有很強(qiáng)的免疫原性，可能會(huì)觸發(fā)甲狀腺的免疫反應(yīng)［26］；（2）碘過量可能會(huì)增加細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）的表達(dá)，誘發(fā)甲狀腺細(xì)胞的浸潤(rùn)和炎癥等［27］。故最好避免給HT患者補(bǔ)充較高劑量的碘劑。

臨床在治療HT患者時(shí)需特別注意碘用量，在限制患者碘攝入的同時(shí)還需保障其量足以使機(jī)體發(fā)揮正常功能。HT患者在日常飲食中應(yīng)避免食用海帶、紫菜等高碘含量食物，尤其應(yīng)注意海藻等含碘量較高的中藥。健康成人的日推薦碘攝入量為150 μg，懷孕和哺乳期人群的日推薦碘攝入量為250 μg［26］。

3 鐵糾正［28］

甲狀腺過氧化物酶（TPO）是甲狀腺細(xì)胞中的一種血紅素蛋白，其與血紅素結(jié)合后被激活并參與甲狀腺激素的合成。血紅素的組成中含鐵元素，因此合成甲狀腺素也需要充足的鐵，缺鐵會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能障礙。動(dòng)物模型研究表明，體內(nèi)鐵元素不足會(huì)降低TPO的活性，進(jìn)而減少甲狀腺激素的產(chǎn)生［29-30］。機(jī)體內(nèi)足量的鐵可維持最佳的甲狀腺功能。

較多女性在妊娠后期常伴不同程度的貧血。YU等［31］研究表明，缺鐵可能是孕婦和非妊娠患者低甲狀腺素血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；機(jī)體鐵存儲(chǔ)量與促甲狀腺激素水平呈負(fù)相關(guān)，與甲狀腺激素呈正相關(guān)，優(yōu)化鐵存量可提升甲狀腺功能。YU等［31］研究還發(fā)現(xiàn)，鐵缺乏的3 340例孕婦和1 052例非妊娠婦女的FT4均明顯低于鐵充足的婦女。缺鐵可能是誘發(fā)HT患者甲減的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，亞臨床甲減的HT患者血清鐵濃度通常較低，且與健康對(duì)照組相比，該類患者缺鐵性貧血的患病率更高。2項(xiàng)針對(duì)并發(fā)缺鐵性貧血和亞臨床甲減的患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鐵與L-T4的聯(lián)合治療對(duì)改善鐵狀態(tài)的效果比單用鐵治療更有效［32-33］。

SOLIMAN等［34］在一項(xiàng)針對(duì)25例芬蘭婦女的研究中發(fā)現(xiàn)，在只接受了L-T4治療的HT患者中，有30%～50%存在因缺鐵引起的甲減；接受L-T4治療并持續(xù)補(bǔ)充口服鐵劑6～12個(gè)月后，三分之二的患者甲減癥狀得以改善（血清鐵蛋白均由＜60 g/L恢復(fù)至100 g/L以上），表明鐵和L-T4聯(lián)合治療可更有效地改善缺鐵狀態(tài)。因此，在HT患者的診治過程中，要定期檢查患者鐵元素或血清鐵蛋白含量，存在問題的患者應(yīng)及時(shí)予以糾正。

4 維生素D水平調(diào)控

4.1 維生素D水平與HT的關(guān)系 HT患者維生素D缺乏或不足的患病率明顯高于健康人群［35］，BOZKURT等［36］研究提示，維生素D在HT的發(fā)生和/或發(fā)展至甲減的過程中具有潛在作用。一項(xiàng)針對(duì)304例患者的研究顯示，在調(diào)整了可能影響TPOAb存在的因素（年齡，性別和體質(zhì)指數(shù)）后，自身免疫性甲狀腺疾病組中 血 清 25- 羥維 生 素 D3〔25（OH）D3〕與TPOAb滴度呈負(fù)相關(guān)，即25（OH）D3水平是自身免疫性甲狀腺疾病患者TPOAb存在的獨(dú)立影響因素［37］。UNAL［38］等研究發(fā)現(xiàn)，254例新診斷的HT患者和27例毒性彌漫性甲狀腺腫（GD）患者的25（OH）D3水平低于124例健康對(duì)照者（P＜0.001），并且血清25（OH）D3水平與抗TgAb和抗TPOAb滴度呈負(fù)相關(guān)（P=0.025，0.003）。MUSCOGIURI等［39］研究了168例老年患者（平均年齡82歲）后發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏癥患者的自身免疫性甲狀腺炎發(fā)生率明顯升高（P=0.002），但與TgAb滴度無顯著相關(guān)性（P=0.25）；國內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)妊娠期HT患者的研究也表明，HT患者的25（OH）D3水平明顯降低［40］。MAZOKOPAKIS等［41］為驗(yàn)證維生素D與HT發(fā)病機(jī)制及臨床治療的相關(guān)性進(jìn)行了一項(xiàng)包含218例HT患者的臨床探索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)85.3%的患者患有維生素D缺乏癥，在口服維生素D3（1 200～4 000 U/ d）4個(gè)月后，維生素D缺乏癥患者血清TPOAb滴度明顯降低，提示補(bǔ)充維生素D可能有助于提高HT患者的治療效果。但維生素D在HT發(fā)病機(jī)制中的作用尚未明確，可能與維生素D受體基因多態(tài)性相關(guān)［42］，也可能與被激活的維生素D3能反向抑制適應(yīng)性免疫系統(tǒng)、促進(jìn)免疫耐受有關(guān)［43］。MANSOURNIA等［44］研究認(rèn)為，血清25（OH）D3水平每增加5 μg/L，罹患HT的風(fēng)險(xiǎn)就能降低19%。因此若發(fā)現(xiàn)有患者處于維生素D缺乏狀態(tài)，則應(yīng)對(duì)此類患者進(jìn)行甲狀腺疾病預(yù)篩，以降低其患病風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究表明，在維生素D缺乏組口服維生素D3（50 000 U/周）3個(gè)月后，TgAb滴度和TSH水平明顯降低，但抗TPOAb滴度降低程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［45］，因此尚不能認(rèn)為補(bǔ)充維生素D能夠緩解HT患者的病癥。此外也有研究未能得出維生素D與抗體滴度存在相關(guān)性的結(jié)論［46］。維生素D與HT治療相關(guān)性臨床研究詳見表2。

表2 維生素D與HT治療相關(guān)性臨床研究Table 2 Clinical studies on the association between vitamin D and the treatment of Hashimoto's thyroiditis

研究表明，維生素D缺乏癥與HT發(fā)病機(jī)制、甲狀腺功能下降和自身免疫性有關(guān)［47］。考慮到維生素D補(bǔ)充劑的低成本和更小的不良反應(yīng)，可以在必要時(shí)監(jiān)測(cè)HT患者維生素D水平并及時(shí)補(bǔ)充，同時(shí)每月監(jiān)測(cè)鈣和25（OH）D3的水平，但維生素D缺乏的判定標(biāo)準(zhǔn)、治療劑量及治療時(shí)長(zhǎng)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，還需更多研究證實(shí)［48-49］。

4.2 補(bǔ)充維生素D與補(bǔ)硒的協(xié)同作用 補(bǔ)充維生素D和硒均可使HT患者的TPOAb和TgAb滴度降低，尤其是對(duì)缺乏維生素D的患者效果更明顯［50-51］，兩者可協(xié)同增效、降低甲狀腺自身抗體的滴度，其機(jī)制可能為硒和維生素D對(duì)氧化還原過程或在炎性細(xì)胞調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用的酶具有增效作用。研究發(fā)現(xiàn)，有機(jī)硒會(huì)增加一種維生素D類似物的1α-羥基化作用，因此硒對(duì)維生素D活化有刺激作用［52］。此外，維生素D對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制作用與外源性左甲狀腺素類似，可能會(huì)增強(qiáng)硒代蛋氨酸的淋巴細(xì)胞抑制作用［53］。肌醇也可增強(qiáng)硒代蛋氨酸對(duì)HT和亞臨床甲減患者甲狀腺抗體滴度的影響［54］，二者聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，推測(cè)維生素D和硒劑聯(lián)用降低HT患者甲狀腺抗體的機(jī)制與肌醇和硒劑聯(lián)用相似。相關(guān)研究表明，維生素D與硒劑聯(lián)合使用對(duì)甲狀腺自身免疫的抑制程度大于任一單獨(dú)藥物［55］，因此臨床中可結(jié)合HT患者的硒水平及維生素D水平進(jìn)行補(bǔ)硒和補(bǔ)維生素D的聯(lián)合治療法。

5 預(yù)防肥胖

肥胖是一種慢性多因素疾病，主要特征為脂肪過多［56］。研究表明肥胖患者易患HT，這可能與瘦素水平相關(guān)［57］。高瘦素水平的HT患者，其血清瘦素水平與Th17 細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)。國外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，HT患者的TPOAb、TgAb均與其腹部肥胖程度有一定關(guān)聯(lián)，而與甲狀腺功能無顯著相關(guān)性［58］，說明肥胖可能是誘發(fā)HT的病因之一。國外一項(xiàng)涉及35 488例成年患者的研究發(fā)現(xiàn)：患者年齡每增長(zhǎng)10歲，體溫便降低0.021 ℃，老年患者體溫最低；甲狀腺功能減退與較低的體溫相關(guān)（P=0.01），TSH的平均水平與體溫呈線性關(guān)系；較高的溫度與體質(zhì)指數(shù)（BMI）增加相關(guān)〔+0.002 ℃·kg-1·（m2）-1，P＜0.001〕［59］。

肥胖導(dǎo)致甲減的可能原因是：肥胖患者需要較肥胖前更高水平的TSH以刺激甲狀腺分泌甲狀腺激素，而長(zhǎng)期高水平TSH的刺激會(huì)使甲狀腺超負(fù)荷分泌甲狀腺激素，進(jìn)而導(dǎo)致甲減的發(fā)生。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析表明，肥胖與甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)（P＜0.001），進(jìn)一步分析表明，肥胖與HT的發(fā)生和TPOAb的升高明顯相關(guān)，但與TgAb不相關(guān)［60］。肥胖可使HT發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和TPOAb升高風(fēng)險(xiǎn)分別提高91%和93%，提示預(yù)防肥胖對(duì)甲狀腺疾病的管理至關(guān)重要。一項(xiàng)對(duì)同時(shí)患有肥胖和HT的女性患者開展的研究表明，通過飲食控制可使患者BMI明顯下降，TPOAb和TGAb滴度明顯降低（P=0.048）［61］，提示通過控制膳食緩解肥胖可改善患者甲狀腺功能。

6 小結(jié)

本文通過總結(jié)既往研究中硒、碘、鐵及維生素D等營(yíng)養(yǎng)因素對(duì)降低TPOAb和TGAb抗體滴度的影響，發(fā)現(xiàn)在治療HT患者時(shí)可通過對(duì)硒、碘、鐵及維生素D等營(yíng)養(yǎng)因素的適當(dāng)調(diào)控及干預(yù)降低患者TPOAb和TGAb抗體滴度，有利于提高HT的整體治療效果。臨床在治療HT時(shí)，不僅需要考慮硒劑治療，還應(yīng)兼顧患者碘攝取量、維生素D缺乏情況、有無伴缺鐵性貧血（或僅血清鐵蛋白濃度過低）及肥胖等。當(dāng)發(fā)現(xiàn)HT患者同時(shí)伴有低血清鐵蛋白情況時(shí)，可在補(bǔ)硒的同時(shí)糾正患者缺鐵情況，可能會(huì)明顯提高整體療效；HT患者若同時(shí)伴有肥胖癥狀，則患者體質(zhì)量減輕后，硒劑治療的效果可能會(huì)更優(yōu)。

從證據(jù)等級(jí)來看，臨床尚不能將循環(huán)甲狀腺自身抗體滴度的降低作為決策的基礎(chǔ)，但抗體滴度的升高與甲狀腺組織受損的相關(guān)性無可置疑［62］。目前臨床普遍認(rèn)可將循環(huán)TPOAb和TgAb滴度作為疾病活性的替代標(biāo)志用于臨床疾病診斷和預(yù)后。鑒于既往大部分研究的樣本量偏低，且探索的過程中部分研究未分層分析相關(guān)的合并影響因素，故未來在開展補(bǔ)硒治療HT的高質(zhì)量臨床研究時(shí)應(yīng)更多地開展多中心、大樣本、有效的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，同時(shí)也要注意記錄受試者基礎(chǔ)甲狀腺自身抗體滴度和不同疾病階段的抗體滴度以及相關(guān)病史等。排除其他相關(guān)因素如碘攝入量、維生素D的狀態(tài)、血清蛋白鐵狀態(tài)和肥胖等，可能更有助于闡明療效。

作者貢獻(xiàn)：萬會(huì)娜負(fù)責(zé)文章的設(shè)計(jì)、構(gòu)思、撰寫論文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；張國玉、萬紅、符宇、王澤瑾負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制、審校及文章修訂；燕樹勛、王穎負(fù)責(zé)對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“硒”“碘”“鐵”“維生素D”“肥胖”“橋本甲狀腺炎”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、中國知網(wǎng)自建庫至2020-12-30的相關(guān)文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）內(nèi)容涉及硒、碘、鐵及維生素D在橋本甲狀腺炎中的調(diào)控及作用的研究；（2）硒、碘、鐵及維生素D在橋本甲狀腺炎的發(fā)生和治療方面的最新研究進(jìn)展。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)及與主題不相關(guān)的文獻(xiàn)。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入相關(guān)文獻(xiàn)62篇。