丁寧，張希龍

以往研究認(rèn)為阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）與上氣道解剖學(xué)相關(guān)的阻塞關(guān)系最為密切，近年來(lái)，非解剖學(xué)因素的作用越來(lái)越受到研究者重視［1-4］。OSA的治療措施主要有持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）、上氣道手術(shù)、原發(fā)病的干預(yù)、非解剖學(xué)因素的處理等。由于不同患者OSA的發(fā)生機(jī)制存在差異，因而衍生出不同的臨床亞型［5-6］，不同臨床亞型OSA所需的治療措施側(cè)重點(diǎn)也不同，所以無(wú)論哪一種方法均無(wú)法治療所有的OSA患者。目前，尚無(wú)可靠的方法來(lái)預(yù)測(cè)治療效果或指導(dǎo)治療方法選擇。環(huán)路增益（loop gain，LG）可以在一定程度上預(yù)測(cè)OSA的嚴(yán)重程度及上氣道手術(shù)或CPAP治療效果。然而，LG的測(cè)量和計(jì)算比較復(fù)雜，本研究的目的是介紹一種穩(wěn)定性和一致性較高的LG測(cè)量方法。

1 PALM理論有利于指導(dǎo)OSA患者個(gè)體化治療

ECKERT等［7］明確提出影響OSA治療效果的關(guān)鍵性因素包括咽部臨界壓（critical closing pressure，Pcrit）、 低 覺(jué) 醒 閾 值（arousal threshold，ArThr）、高LG和上氣道擴(kuò)張肌功能異常4個(gè)方面，即著名的PALM理論［2，7-14］。通過(guò)監(jiān)測(cè)分析PALM各因素在發(fā)病中的權(quán)重有利于指導(dǎo)OSA患者的個(gè)體化治療。

有研究顯示，高LG可誘發(fā)低碳酸血癥和抑制上氣道呼吸驅(qū)動(dòng)力，從而加重OSA的嚴(yán)重程度［15-16］。LI等［17］研究發(fā)現(xiàn)，上氣道術(shù)后部分患者仍存在OSA，可以用非解剖學(xué)機(jī)制解釋這種現(xiàn)象，即上氣道手術(shù)前高LG與術(shù)后睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）殘留密切相關(guān)。因此，LG可預(yù)測(cè)上氣道手術(shù)效果，低LG預(yù)示上氣道手術(shù)效果較好，而高LG則預(yù)示手術(shù)效果可能不佳［17-19］。還有研究發(fā)現(xiàn)高LG與CPAP治療后中樞性睡眠呼吸暫停（central sleep apnea，CSA）或混合性睡眠呼吸暫停（MSA）殘留有關(guān)［20］，推測(cè)治療前測(cè)量LG可以早期發(fā)現(xiàn)CPAP治療效果不佳的MSA患者。相關(guān)研究還表明LG具有較好的穩(wěn)定性和一致性［14，21-22］。

2 LG及其相關(guān)參數(shù)的測(cè)量方法及意義

LG是一種測(cè)量呼吸控制系統(tǒng)負(fù)反饋回路增益或靈敏度的方法，旨在計(jì)算增加呼吸驅(qū)動(dòng)力后帶來(lái)的通氣量［14，23-25］。WELLMAN 等［14，21］提供了一種更為準(zhǔn)確、穩(wěn)定且可行的LG計(jì)算方法，即LG=Δ通氣驅(qū)動(dòng)力/Δ通氣量=（最大通氣量-生理通氣量）/（最低耐受通氣量-生理通氣量），Δ通氣驅(qū)動(dòng)力=化學(xué)驅(qū)動(dòng)力+覺(jué)醒驅(qū)動(dòng)力，而化學(xué)驅(qū)動(dòng)力和覺(jué)醒驅(qū)動(dòng)力則主要反映在ΔCO2產(chǎn)生的驅(qū)動(dòng)力和覺(jué)醒閾值上。LG可反映控制系統(tǒng)的穩(wěn)定性，LG越大，穩(wěn)定性就越差。LG的測(cè)量方法可以通過(guò)CPAP測(cè)試而獲得，目前對(duì)其研究越來(lái)越多，其測(cè)量方法已經(jīng)被廣泛認(rèn)可［7，14-15，18，24，26］。本方法穩(wěn)定性和一致性較高，測(cè)量難度較小，且能獲得較多的參數(shù)，但測(cè)量過(guò)程稍復(fù)雜。本文將詳細(xì)介紹LG的測(cè)量方法及臨床意義。計(jì)算LG及相關(guān)參數(shù)之前必須先獲得相關(guān)呼吸通氣參數(shù)：最佳治療壓力（CPAPoptimum）、最佳生理通氣量（Veupnea）、覺(jué)醒前通氣量（Varousal）、最低耐受通氣量（Vtolerable）、被動(dòng)0壓力通氣量（passive V0）、主動(dòng)0壓力通氣量（active V0）、最大通氣量（Vmax）具體測(cè)量步驟如下。

2.1 基礎(chǔ)呼吸通氣數(shù)據(jù)測(cè)量 患者仰臥睡眠，CPAP設(shè)置到既定壓力，對(duì)于無(wú)OSA者壓力設(shè)定為3～4 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）即可。待患者入睡后將壓力緩慢調(diào)整，直至鼾聲、低通氣剛好消除或至壓力曲線保持平直狀態(tài)，此時(shí)的CPAP壓力為CPAPoptimum，此時(shí)患者的通氣量為Veupnea；然后將CPAP壓力由最佳壓力迅速降至0 cm H2O，此時(shí)上氣道還未適應(yīng)壓力突然下降，在0壓力時(shí)被動(dòng)產(chǎn)生通氣量passive V0（passive V0反映咽部肌肉通氣代償能力及解剖學(xué)結(jié)構(gòu)是否良好，如果passive V0越低，說(shuō)明咽部肌肉代償能力越差或者解剖學(xué)條件越不好）。再將CPAP壓力恢復(fù)至最佳，待通氣穩(wěn)定后，慢慢降低CPAP壓力（1 cm H2O/min），測(cè)量即將覺(jué)醒前的通氣壓力，此CPAP壓力是患者能耐受的最低壓力CPAPmin，此時(shí)產(chǎn)生的通氣量為Varousal；在此之前（或比此時(shí)高1 cm H2O時(shí)）的5個(gè)呼吸周期的通氣量為Vtolerable；在患者能耐受的CPAPmin條件下，直接降低CPAP壓力至0 cmH2O，此時(shí)患者由于起初有適應(yīng)、耐受和CO2積蓄的過(guò)程，會(huì)產(chǎn)生主動(dòng)對(duì)0壓力適應(yīng)的通氣量active V0（active V0是用來(lái)測(cè)量隨著呼吸驅(qū)動(dòng)力的增加上氣道肌肉收縮的反應(yīng)及增加通氣的能力，active V0越高，呼吸就越穩(wěn)定，越不容易發(fā)生睡眠呼吸暫停）；隨后再將CPAP壓力調(diào)至CPAPmin（該患者CPAPmin為4 cm H2O），穩(wěn)定后再將CPAP壓力調(diào)至CPAPoptimum（此時(shí)由于CO2的積蓄刺激作用+本身的呼吸驅(qū)動(dòng)力+呼吸機(jī)的壓力）會(huì)產(chǎn)生一個(gè)非常大的潮氣量和分鐘通氣量，記為Vmax。

2.2 計(jì)算LG、ArThr和UAG LG、ArThr及UAG的測(cè)量和繪圖過(guò)程見(jiàn)圖1。

2.2.1 參數(shù)介紹 LG指增加的呼吸驅(qū)動(dòng)力會(huì)帶來(lái)多少通氣量或者說(shuō)增加多少呼吸驅(qū)動(dòng)力帶來(lái)的通氣量才能穩(wěn)定、夠用。高LG會(huì)引起上氣道負(fù)壓迅速增大，塌陷性增加，上氣道擴(kuò)張肌驅(qū)動(dòng)力下降或活動(dòng)不協(xié)調(diào)（呼吸驅(qū)動(dòng)振蕩），從而造成上氣道狹窄或阻塞。ArThr表示達(dá)到覺(jué)醒時(shí)累積增加的呼吸驅(qū)動(dòng)力，可反映覺(jué)醒前通氣下降和耐受的程度，ArThr越大，可提供的驅(qū)動(dòng)力越大。上氣道增益（UAG）=通氣量的改變/呼吸驅(qū)動(dòng)力的改變 =（active V0-passive V0）/（ArThr-Veupnea）。UAG斜率線與LG的斜率線的交點(diǎn)被稱為穩(wěn)定點(diǎn)，如果穩(wěn)定點(diǎn)在ArThr左邊，則表示呼吸驅(qū)動(dòng)力增大后仍不易覺(jué)醒，且上氣道順應(yīng)及增益較好，能獲得較大的通氣量。

2.2.2 參數(shù)計(jì)算 以分鐘通氣量為縱坐標(biāo)，通氣驅(qū)動(dòng)力為橫坐標(biāo)，繪制坐標(biāo)圖。找到Veupnea=11.8 L/min對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)和縱坐標(biāo)交叉點(diǎn)并進(jìn)行標(biāo)記；再在11.8的橫坐標(biāo)點(diǎn)上依次標(biāo)出passive V0=0 L/min、active V0=3.3 L/min、Vtolerable=5.6 L/min、Varousal=5.1 L/min相對(duì)應(yīng)的縱坐標(biāo)；接下來(lái)在Vtolerable=5.6 L/min的水平線上找到Vmax=16.4 L/min對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)點(diǎn)，并進(jìn)行標(biāo)記（圖1A）。

計(jì)算Veupnea與Vtolerable之間的差值為6.2 L/min，進(jìn)行標(biāo)記并連線，連接Veupnea與Vmax，此線的斜率即為L(zhǎng)G，計(jì)算得出LG=-0.75〔計(jì)算公式：LG=Δ通氣驅(qū)動(dòng)力/Δ通氣量=（最大通氣量-生理通氣量）/（耐受通氣量-生理通氣量）=（Vmax-Veupnea）/（Vtolerable-Veupnea）=（16.4-11.8）/（5.6-11.8）=4.6/-6.2=-0.75〕（負(fù)值代表方向，不代表大?。?。高LG表示較小的通氣量下降就會(huì)引起較大的呼吸驅(qū)動(dòng)力增加，從而容易引起Varousal，進(jìn)而使Veupnea與Varousal之間的變化區(qū)間變小，同樣的驅(qū)動(dòng)力帶來(lái)的通氣量就少；低LG表示較小的呼吸驅(qū)動(dòng)增加就可以帶來(lái)較大的通氣量增加，不容易引起覺(jué)醒，Veupnea與Varousal之間的變化區(qū)間變大，同樣的驅(qū)動(dòng)力帶來(lái)的通氣量就大。高LG患者上氣道負(fù)壓迅速增大、塌陷性增加，呼吸驅(qū)動(dòng)力振蕩、易產(chǎn)生低通氣驅(qū)動(dòng)周期，從而造成上氣道狹窄或阻塞（圖1B）。

通過(guò)Varousal=5.1 L/min做一條水平線，此線會(huì)與LG斜率線相交，通過(guò)其交點(diǎn)做一條垂直的虛線，此線的橫坐標(biāo)即為ArThr=16.8 L/min。ArThr表示達(dá)到覺(jué)醒時(shí)累積增加的呼吸驅(qū)動(dòng)力，可體現(xiàn)覺(jué)醒前通氣量下降和耐受的程度，ArThr越大，可提供的驅(qū)動(dòng)力越大。隨著呼吸驅(qū)動(dòng)力的增加，達(dá)到ArThr就會(huì)發(fā)生覺(jué)醒。如果患者ArThr低，Varousal便會(huì)相對(duì)較高，且Veupnea與Varousal之間的變化區(qū)間就很??；相反，如果患者ArThr高，Varousal便會(huì)相對(duì)較低，且Veupnea與Varousal之間的變化區(qū)間就很大（圖1C）。

通過(guò)active V0=3.3 L/min做一條水平線，此線與ArThr線相交，在此交點(diǎn)與passive V0的坐標(biāo)點(diǎn)做一條虛線，此虛線的斜率即為UAG。UAG=通氣量的改變/呼吸驅(qū)動(dòng)力的改變=（active V0-passive V0）/（ArThr-Veupnea）=（3.3-0）/（16.8-11.8）=3.3/5=0.66。UAG 斜率線與LG斜率線的交點(diǎn)被稱為穩(wěn)定點(diǎn)，如果穩(wěn)定點(diǎn)在ArThr左邊，則表示呼吸驅(qū)動(dòng)力增大后獲得較大的通氣量仍然不容易覺(jué)醒，且上氣道順應(yīng)性及增益均較好（圖1D）。

患者：男性，45歲，因打鼾3年于2020-04-09在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)?；颊呱砀?76 cm，體質(zhì)量69 kg，體質(zhì)指數(shù)（BMI）為 22.3 kg/m2。經(jīng)過(guò)測(cè)量，該患者Veupnea=11.8 L/min、passive V0=0 L/min、active V0=3.3 L/min、Vtolerable=5.6 L/min、Varousal=5.1 L/min、Vmax=16.4 L/min，由此繪制圖形，計(jì)算出 LG=-0.75（圖 1B）、ArThr=16.8 L/min（圖 1C）、UAG=0.66（圖1D）。該患者具有較低的LG、passive V0和ArThr，推測(cè)其患有OSA的可能性較小。隨后經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)證實(shí)該患者AHI為5次/h，且對(duì)CPAP治療反應(yīng)良好，CPAP壓力滴定治療時(shí)AHI為0。

圖1 LG、ArThr和UAG的測(cè)量和繪圖過(guò)程Figure 1 Measurement and plotting process of loop gain，arousal threshold，and upper-airway gain

3 LG參數(shù)調(diào)整策略對(duì)OSA的影響

Veupnea與Varousal之間的區(qū)間（圖2Aa）表示可耐受呼吸驅(qū)動(dòng)力增加而不引起覺(jué)醒的程度。Varousal與active V0的區(qū)間（圖2Ab）指達(dá)到不覺(jué)醒必須要增加的驅(qū)動(dòng)力（可能為負(fù)值）。active V0與passive V0的區(qū)間（圖2Ac）代表上氣道驅(qū)動(dòng)反應(yīng)力。穩(wěn)定的呼吸可以由提高active V0到Varousal以上（圖2B）或者降低Varousal到active V0以下（圖2C）來(lái)獲得。

理論上，提高passive V0、active V0、ArThr、UAG，或者降低LG、Varousal均有助于減少OSA［22］。所以，任何改善上述參數(shù)的辦法均有可能改善OSA。比如，提高active V0至Varousal以上或降低Varousal到active V0以下（圖2B、2C）；改善LG斜率，使LG變?。▓D2D）；或提高ArThr（增加呼吸驅(qū)動(dòng)力的提升空間）（圖2E）；或使穩(wěn)定點(diǎn)向左移動(dòng)（圖2F）。但也應(yīng)該注意到，上述數(shù)值的變化并不是獨(dú)立的，尤其是ArThr和UAG，其變化與前述眾多參數(shù)（Varousal、Vmax、Veupnea、active V0、passive V0、LG）是相互影響和牽制的，并不能單純地認(rèn)為ArThr和UAG一定是越大越好。

圖2 LG相關(guān)參數(shù)調(diào)整示意圖Figure 2 Regulating loop gain and associated factors

4 小結(jié)

OSA的發(fā)病由解剖學(xué)因素與非解剖學(xué)因素共同參與，注重非解剖學(xué)因素（包括Pcrit、ArThr、LG和上氣道擴(kuò)張肌功能）的調(diào)整有利于指導(dǎo)個(gè)體化治療。LG是一種測(cè)量呼吸控制系統(tǒng)負(fù)反饋回路的增益或靈敏度的方法，旨在計(jì)算增加一定的呼吸驅(qū)動(dòng)力能帶來(lái)多大通氣量，可以在一定程度上預(yù)測(cè)OSA的嚴(yán)重程度及上氣道手術(shù)或CPAP治療效果。高LG可誘發(fā)低碳酸血癥和抑制上氣道呼吸驅(qū)動(dòng)力，從而加重OSA的嚴(yán)重程度。在該理論的指導(dǎo)下，提高passive V0、active V0、ArThr、UAG，或者降低LG、Varousal均有助于減少OSA。

作者貢獻(xiàn)：丁寧進(jìn)行文獻(xiàn)閱讀、參數(shù)測(cè)算、論文構(gòu)思與撰寫(xiě)；張希龍負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)，試驗(yàn)監(jiān)督，文章的質(zhì)量控制、修改及審校。

本文無(wú)利益沖突。