肖曉君, 趙霞, 張玉娟, 王麗娟, 葉園珍

深圳市人民醫(yī)院、暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 1超聲科，3法醫(yī)物證室(廣東深圳 518020)；2深圳市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(廣東深圳 518026)

以往對(duì)結(jié)節(jié)性硬化(tuberous sclerosis complex，TSC)的認(rèn)識(shí)不足，多在患兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后才得以診斷，錯(cuò)過了臨床干預(yù)的最佳時(shí)間。將TSC的診斷提前到產(chǎn)前意義重大，一方面有利于優(yōu)生優(yōu)育，給家庭選擇的機(jī)會(huì)，另一方面有利于早期干預(yù)，改善預(yù)后，減輕家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于在胎兒期診斷TSC的研究不多，從產(chǎn)前診斷到產(chǎn)后臨床表現(xiàn)及治療的序列研究更為罕見。本研究即擬通過即回顧性分析TSC在胎兒期的產(chǎn)前超聲表現(xiàn)特征并與產(chǎn)后診斷對(duì)比，總結(jié)TSC患兒的產(chǎn)前診斷方法及局限性；通過追蹤患兒臨床預(yù)后，為產(chǎn)前診斷及咨詢提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)2011年1月至2020年11月于深圳市人民醫(yī)院和深圳市兒童醫(yī)院經(jīng)基因檢測(cè)確診為TSC的53例患兒進(jìn)行回顧性分析，患兒年齡3個(gè)月至9歲，中位年齡3.2歲。本研究通過深圳市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)(LL-KY-2020460)和深圳市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 儀器與方法

1.2.1 檢查所用超聲儀器 胎兒產(chǎn)前超聲檢查采用GE Voluson E10，E8，Philips iU22彩色多普勒超聲診斷儀；兒童心臟超聲檢查采用Philips iE33彩色多普勒超聲診斷儀。

1.2.2 檢查所用磁共振儀器及掃描方法 胎兒MRI平掃使用SIEMENS公司AvantoI-class 1.5 T磁共振儀，采用8通道相控陣體線圈，對(duì)胎兒顱腦檢查時(shí)行標(biāo)準(zhǔn)橫斷面、冠狀面及矢狀面掃描。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) TSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2012年修訂的最新標(biāo)準(zhǔn)來判定[1]。

1.4 追蹤記錄資料 我院出生并經(jīng)基因檢測(cè)確診為TSC的兒童進(jìn)行隨訪，記錄產(chǎn)前檢查結(jié)果：胎兒期心臟橫紋肌瘤情況(單發(fā)/多發(fā)，部位)，是否伴有顱內(nèi)病灶，有無其他部位異常；采集出生后相關(guān)臨床資料，包括基礎(chǔ)資料，影像學(xué)資料，遺傳學(xué)資料，是否伴有癲癇以及智力，運(yùn)動(dòng)以及語言發(fā)育異常，藥物及手術(shù)治療情況。

2 結(jié)果

2.1 病例追蹤情況 經(jīng)基因檢測(cè)確診為TSC并且資料完整的患兒共53例，其中50例患兒在產(chǎn)前超聲檢查中發(fā)現(xiàn)了心臟橫紋肌瘤(圖1)。

注：箭頭示心臟橫紋肌瘤

2.2 胎兒心臟橫紋肌瘤受累部位統(tǒng)計(jì) 胎兒中為多發(fā)性心臟橫紋肌瘤的共46例，最常見的多發(fā)性心臟橫紋肌瘤為左室，右室和室間隔同時(shí)受累(21/50)，4例單發(fā)性中2例位于左室，2例位于右室；總結(jié)TSC胎兒心臟橫紋肌瘤中常見的發(fā)生部位依次為：左心室(47例)，右心室(32例)，室間隔(28例)，右房(4例)，左房(3例)和主動(dòng)脈瓣(1例)。4例患兒的心臟橫紋肌瘤消失，22例腫瘤縮??；2例在產(chǎn)前診斷單發(fā)性，產(chǎn)后為多發(fā)性(圖2)，4例腫瘤有變大。

注：箭頭示心臟橫紋肌瘤

2.3 胎兒顱內(nèi)結(jié)節(jié)的診斷情況 26例在產(chǎn)前超聲檢查中發(fā)現(xiàn)了顱內(nèi)結(jié)節(jié)(圖3)，而在產(chǎn)前及出生后MRI檢查中37例診斷了顱內(nèi)結(jié)節(jié)(圖4)；另有4例在產(chǎn)前超聲檢查中發(fā)現(xiàn)伴有腎囊腫。

注：箭頭示顱內(nèi)結(jié)節(jié)

2.4 TSC患兒出生后并發(fā)癥的情況 TSC患兒出生后35例存在不同程度癲癇，其中5例藥物難治性癲癇患兒行切除性手術(shù)，4例術(shù)后無癲癇再發(fā)作；31例患兒臨床表現(xiàn)伴有智力、運(yùn)動(dòng)或語言發(fā)育落后，痙攣19例；2例TSC胎兒出生后2～6個(gè)月內(nèi)死亡，死亡原因?yàn)榱鞒龅拦Ｗ韬托穆墒С！?/p>

3 討論

TSC是一種常染色體顯性遺傳性多器官受累疾病，發(fā)病率1/(6 000～10 000)[2]，是9號(hào)染色體上的TSC1基因或16號(hào)染色體上的TSC2基因突變所致。本研究中53例患兒均經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)，45例是TSC2突變引起，其中37例為新發(fā)突變；8例由TSC1突變引起，其中5例為新發(fā)突變。

TSC主要累及顱腦、皮膚、心臟、腎、肺、眼及面部等。越來越多的研究表明[2-4]心臟橫紋肌瘤與TSC密切相關(guān)，也是在胎兒期最早的TSC表現(xiàn)[3-4]，有報(bào)道[5]80.77%多發(fā)性心臟橫紋肌瘤中，TSC檢測(cè)陽性，95%TSC患兒伴發(fā)多發(fā)性心臟橫紋肌瘤[6]，最新的一項(xiàng)研究中[7]，7例單發(fā)心臟橫紋肌瘤，其中5例TSC1或TSC2基因檢測(cè)陽性，提示單發(fā)心臟橫紋肌瘤與TSC也有著較高的相關(guān)性。在本研究中53例確診TSC患兒中高達(dá)94%(50/53)患兒伴有心臟橫紋肌瘤，其中92%為多發(fā)性，8%為單發(fā)性。

產(chǎn)前超聲檢查是診斷胎兒心臟腫瘤首選方法，可判斷腫瘤發(fā)生的部位、數(shù)目，是否引起血流動(dòng)力學(xué)異常以及判斷有無出現(xiàn)心律失常。橫紋肌瘤產(chǎn)前超聲表現(xiàn)為橢圓形，均質(zhì)的高回聲團(tuán)塊，產(chǎn)前通常是在第二或第三孕期發(fā)現(xiàn)。胎兒心臟橫紋肌瘤可以發(fā)生在任何部位，在本研究中最常見的部位依次為：左室、右室、室間隔、右房、左房和主動(dòng)脈瓣，最常見的多發(fā)性病灶為左室、右室和室間隔同時(shí)受累。值得注意的是，本研究中2例產(chǎn)前診斷為單發(fā)病灶，出生后為多發(fā)，而這類漏診病灶均位于心室壁內(nèi)，且體積較小，超聲不易檢出，所以一旦發(fā)現(xiàn)問題要仔細(xì)尋找，多切面掃查防止漏診。心臟橫紋肌瘤的大部分預(yù)后良好，文獻(xiàn)報(bào)道[8]大多數(shù)心內(nèi)橫紋肌瘤的自然病程是在幾個(gè)月至幾年的時(shí)間內(nèi)自發(fā)消退，通常是3歲以內(nèi)。本研究中4例消失，22例腫瘤縮小，而引起心臟橫紋肌瘤出現(xiàn)自限性表現(xiàn)的主要因素就是腫瘤里的“蜘蛛樣細(xì)胞”，其并非真正的腫瘤細(xì)胞，而是富含糖原的異型心肌細(xì)胞，其不斷增大的糖原空泡會(huì)使細(xì)胞質(zhì)絲退化，最終結(jié)局為凋亡、壞死和黏液樣變性[9]。也有少部分腫瘤在出生后無變化或仍繼續(xù)增大，甚至在6～14歲還出現(xiàn)新的腫塊[10]。但當(dāng)腫瘤體積較大或位于流出道時(shí)發(fā)生流出道梗阻的風(fēng)險(xiǎn)較高，本組中2例患兒出生后因左心室流出道梗阻和心律失常死亡。也有研究[11]發(fā)現(xiàn)心內(nèi)并發(fā)癥多發(fā)生在多發(fā)病灶的患兒，與病灶體積關(guān)系不大，所以超聲的準(zhǔn)確提示橫紋肌瘤的數(shù)量及位置對(duì)判斷其預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義。

產(chǎn)前超聲檢查中如發(fā)現(xiàn)胎兒心臟橫紋肌瘤，要進(jìn)一步進(jìn)行詳細(xì)的檢查排除其他部位尤其是胎兒顱腦的病變。但由于產(chǎn)前超聲受孕婦腹部脂肪、胎兒顱骨及儀器分辨率等因素影響，難以檢出胎兒顱內(nèi)較小的病變，診斷準(zhǔn)確率不如MRI。52例患兒中26例產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)結(jié)節(jié)，而在產(chǎn)前MRI檢查中診斷37例。MRI不僅能清晰顯示顱內(nèi)腫瘤大小、部位及數(shù)量，并能顯示腦白質(zhì)區(qū)異常信號(hào)。據(jù)國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道13例橫紋肌瘤胎兒中MRl發(fā)現(xiàn)6例存在顱內(nèi)硬化結(jié)節(jié)，而超聲均未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)異常[12]。另有學(xué)者用經(jīng)陰道探頭發(fā)現(xiàn)1例橫紋肌瘤胎兒顱內(nèi)多發(fā)硬化結(jié)節(jié)[13]。所以產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)胎兒心臟橫紋肌瘤要聯(lián)合MRI檢查明確顱內(nèi)情況。

TSC患兒出生后臨床表現(xiàn)不一，文獻(xiàn)報(bào)道[14]TSC患兒出生后臨床表現(xiàn)主要為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要有癲癇、發(fā)育遲滯、精神異常，以TSC 相關(guān)性癲癇(TSC-related epilepsy，TRE)最為常見。與其結(jié)果一致，本組病例中患兒最主要的兩大表現(xiàn)亦為癲癇和智力、運(yùn)動(dòng)以及語言發(fā)育障礙，發(fā)生率分別為75%和68%。癲癇起源與皮質(zhì)結(jié)節(jié)密切相關(guān)，皮質(zhì)結(jié)節(jié)由異常的神經(jīng)元和膠質(zhì)組成。其機(jī)制可能為TSC病灶周圍的神經(jīng)元同步性異常放電。應(yīng)用雷帕霉素可以針對(duì)病因進(jìn)行治療，但是藥物難治性TRE 常出現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知損害，此類患兒可行手術(shù)治療，本研究中5例藥物難治性TRE患兒行切除性手術(shù)，其中4例術(shù)后無癲癇再發(fā)作。TRE 以兒童多見，處于腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，術(shù)后持續(xù)無發(fā)作或一段時(shí)間無發(fā)作會(huì)明顯改善患兒長(zhǎng)期認(rèn)知發(fā)育[15-16]。

TSC患兒在胎兒期的超聲表現(xiàn)中除了心臟橫紋肌瘤和顱內(nèi)病灶外，本組病例中共4例患兒發(fā)現(xiàn)腎囊腫。文獻(xiàn)報(bào)道[17]伴有多囊腎的患兒高度提示TSC2/PKD1鄰近基因綜合征，因常染色體顯性遺傳多囊腎的相關(guān)基因PKD1與TSC2在16號(hào)染色體上位置鄰近，某些類型的突變?nèi)绱笃稳笔?huì)同時(shí)累及兩個(gè)基因，這可能導(dǎo)致 TSC并發(fā)腎囊腫的原因[18]。

綜上所述，本研究結(jié)果表明TSC患兒在產(chǎn)前超聲表現(xiàn)主要為心臟橫紋肌瘤和顱腦內(nèi)的結(jié)節(jié)，少數(shù)病例可出現(xiàn)腎囊腫；對(duì)比超聲，MRI對(duì)顱內(nèi)病灶的診斷價(jià)值更高；TSC患兒出生后后主要臨床表現(xiàn)為不同程度的癲癇和智力、運(yùn)動(dòng)及語言發(fā)育障礙，對(duì)于藥物難治性TRE，切除性手術(shù)可能是改善患兒認(rèn)知行為的有效方法。

利益相關(guān)聲明：本文無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：趙霞負(fù)責(zé)病例臨床收集工作，肖曉君負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析工作，張玉娟負(fù)責(zé)文章書寫，王麗娟和葉園珍負(fù)責(zé)病例追蹤，電話隨訪工作。