王立, 姜忠于, 胡春秀, 劉學(xué)武

浙江衢化醫(yī)院腫瘤放療科(浙江衢化 324004)

肺癌是世界范圍內(nèi)與癌癥有關(guān)的死亡的主要原因，非小細胞肺癌(non-small cell lung cance，NSCLC)約占所有肺癌病例的85%[1]。目前化療仍是晚期NSCLC患者主要的治療方法，但隨著近年來分子機制和靶向藥物的進展，肺癌的精準治療成為新的關(guān)注熱點。有研究顯示，在亞洲人群中，約40%的NSCLC患者出現(xiàn)表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變[2]，EGFR患者抗腫瘤藥物的敏感性相關(guān)。奧希替尼是一種第3代、不可逆的EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)，有研究顯示，奧希替尼在EGFR突變陽性晚期NSCLC一線治療的療效優(yōu)于第一二代標準EGFR-TKI藥物，安全性相似，嚴重不良事件發(fā)生率較低[3]。因此，奧希替尼在晚期NSCLC可能具有一定優(yōu)效性，而國內(nèi)相關(guān)用藥經(jīng)驗較少?；诖?，本研究選取82例NSCLC患者作為研究對象，以探討奧希替尼靶向藥聯(lián)合培美曲塞、順鉑方案化療對晚期NSCLC患者無進展生存期及總生存期的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年12月間收治的82例晚期NSCLC患者作為研究對象。納入標準：影像學(xué)檢查、病理檢查確診為NSCLC者，根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟肺癌TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期者[4]；年齡>18歲者；卡氏評分>80分者；預(yù)計生存時間>4個月者；臨床確認有EGFR突變或EGFR-TKI耐藥后T790M突變者；患者知情同意。排除標準：合并其他原發(fā)惡性腫瘤、原發(fā)嚴重器官功能障礙、原發(fā)嚴重全身性疾病者；有任何本組藥物禁忌證者；合并免疫系統(tǒng)疾病者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組各41例。觀察組：男26例、女15例，年齡26～73歲、平均(60.17±7.74)歲，病理類型：腺癌31例、鱗癌10例，臨床分期：Ⅲ期16例、Ⅳ期25例。對照組：男25例、女16例，年齡29～75歲、平均(61.72±7.64)歲，病理類型：腺癌27例、鱗癌14例，臨床分期：Ⅲ期18例、Ⅳ期23例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核通過(編號：2019KY03-1)。

1.2 治療方法 對照組予以培美曲塞聯(lián)合順鉑化療：第1天，予以培美曲塞[生產(chǎn)廠家：上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司，規(guī)格：500 mg(以培美曲塞計)，批準文號：國藥準字H20080210]500 mg/m2靜脈注射，第1～3天，予以順鉑(生產(chǎn)廠家：廣東嶺南制藥有限公司，規(guī)格：10 mL:10 mg，批準文號：國藥準字H20183341)75 mg/m2靜脈注射，持續(xù)治療3周為1個療程，最多持續(xù)治療6個療程。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合奧希替尼化療：予以甲磺酸奧希替尼片[生產(chǎn)廠家：AstraZeneca AB，規(guī)格：80 mg(按C28H33N7O2計)，批準文號：國藥準字J20180027]80 mg/d口服，可維持治療至腫瘤進展。兩組均在3個療程結(jié)束后觀察治療效果。

1.3 評估標準 臨床療效評估參考common terminology criteria for adverse events,CTCAE)4.0版評價標準，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展4級，總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%[5]。毒副反應(yīng)參照WHO毒副反應(yīng)5級標準。

1.4 評估方法 治療前、治療9周后，采集患者外周靜脈血，使用放射免疫法測定患者糖類抗原50(carbohydrate antigen 50，CA50)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平，使用電化學(xué)發(fā)光法測定細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment antigen21-1，CYFRA21-1)水平。采用FACS Vantage型流式細胞儀(美國BD公司生產(chǎn))測定患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。通過電話、郵件或網(wǎng)絡(luò)即時通訊工具對出院患者進行隨訪，以獲得患者遠期生存資料，總生存期指確診至患者死亡或末次隨訪日，無進展生存期指患者接受治療至患者出現(xiàn)疾病進展或末次隨訪日。本研究末次隨訪日為2020年12月。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組毒副反應(yīng)比較 兩組各毒副反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組毒副反應(yīng)比較 例(%)

2.3 兩組血清腫瘤標志物比較 治療9周后，兩組CA50、CEA、CYFRA21-1降低(P<0.05)，觀察組治療后各指標水平更低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清腫瘤標志物比較

2.4 兩組免疫功能比較 治療9周后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前(P<0.05)，對照組CD3+低于治療前(P<0.05)，觀察組治療后各指標水平高于同期對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組免疫功能比較

2.5 兩組預(yù)后狀況比較 對照組41例患者中2例未獲得生存期治療，失訪率4.88%(2/41)。80例患者隨訪時間1～21個月、中位隨訪時間10個月。觀察組總生存率、總生存期、無進展生存期大于對照組(P<0.05)，兩組6個月無進展生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5及圖1。

表5 兩組預(yù)后狀況比較

圖1 兩組總生存期(A)、無進展生存期(B)生存函數(shù)圖

3 討論

隨著第1代和第2代EGFR-TKI藥物廣泛應(yīng)用于EGFR的晚期NSCLC患者，極大地提高了患者的總生存期和無進展生存期，但EGFR-TKI存在耐藥問題，會使患者發(fā)生病情進展[6]。奧希替尼的作用機制是選擇性抑制敏感突變和常見的T790M耐藥突變，其目前主要作為早期EGFR-TKI耐藥后出現(xiàn)T790M突變的補救治療[7]。劉丹等[8]學(xué)者的研究顯示，奧希替尼治療晚期NSCLC患者的療效優(yōu)于鉑類化療方案，能延長患者無進展生存期。Mok等[9]學(xué)者的研究也獲得一致結(jié)論，經(jīng)奧希替尼治療的T790M陽性晚期NSCLC患者，中位無進展生存期明顯延長，且不良事件發(fā)生率低于鉑類化療藥物。既往已有其他EGFR-TKI藥物聯(lián)合鉑類化療方案提高晚期NSCLC患者臨床療效的研究[10]，奧希替尼在早期臨床試驗表現(xiàn)出卓越的療效和較低的不良反應(yīng)發(fā)生率，或可期待其在聯(lián)合用藥方案中的增效作用。

本研究顯示，奧希替尼聯(lián)合治療確有利于改善晚期NSCLC療效。奧希替尼結(jié)構(gòu)中含有丙烯酰氨基，能夠與EGFR基于催化域的ATP結(jié)合位點邊緣C797結(jié)合，形成不可逆的共價鍵，從而抑制癌細胞的增殖[11]。培美曲塞是一個多靶點抗葉酸制劑，能抑制腫瘤細胞遺傳物質(zhì)的合成，使腫瘤細胞增殖停滯于S期，進而抑制腫瘤細胞增殖[12]。順鉑則是首代鉑類化療藥物，能有效損傷腫瘤細胞DNA，具有良好殺滅和抑制腫瘤細胞的能力，故各藥聯(lián)合治療晚期NSCLC能在一定程度上起增效作用。血清腫瘤標志物水平變化能靈敏、有效地反映癌癥患者病情變化。CYFRA21-1是細胞角蛋白的一種，構(gòu)成上皮細胞的中間絲的亞單位，晚期NSCLC患者的血清CYFRA21-1升高與無進展生存期存在明顯相關(guān)性，是預(yù)測生存預(yù)后的良好指標[13]。CEA和CA50在多種惡性腫瘤中表達增加，與腫瘤發(fā)生增殖、侵襲轉(zhuǎn)移均密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合奧希替尼治療能更好地控制機體血清腫瘤標志物水平，與前述結(jié)論保持一致。

除療效外，化療藥物的毒副反應(yīng)也是其應(yīng)用價值的重要影響因素。本研究結(jié)果顯示，兩組毒副反應(yīng)總發(fā)生率和Ⅲ度以上發(fā)生率均相近，這表示聯(lián)合奧希替尼治療不會增加化療藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險和嚴重程度。出現(xiàn)這種結(jié)果，考慮與奧希替尼和培美曲塞均是低毒性藥物有關(guān)，因此聯(lián)合用藥毒性累加有限。本研究中，奧希替尼組毒副反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)為主，如腹瀉、惡心嘔吐等，與其安全性研究結(jié)果一致[14]，這是臨床用藥需關(guān)注的部分。人體內(nèi)的抗腫瘤的免疫效應(yīng)主要包含體液免疫和細胞免疫兩方面，兩者之間通過相互作用而對腫瘤細胞進行消滅，其中的細胞免疫為主要免疫效應(yīng)[15]。本研究結(jié)果顯示，奧希替尼聯(lián)合鉑類化療方案能改善患者免疫功能。而機體免疫抑制，腫瘤細胞免疫逃脫則是惡性腫瘤發(fā)生進展的進展[16]，因此患者免疫功能改善也對預(yù)后有利。本組數(shù)據(jù)也顯示，奧希替尼聯(lián)合治療方案能明顯延長患者總生存期和無進展生存期，觀察組總生存率也高于對照組。奧希替尼作為EGFR-TKI藥物持續(xù)用藥也會產(chǎn)生耐藥問題，但目前該藥物展現(xiàn)出的安全性和高有效性使其具有較高的臨床應(yīng)用價值，如何延緩耐藥會是繼續(xù)研究的熱點。

綜上所述，奧希替尼聯(lián)合培美曲塞、順鉑方案化療能改善患者臨床療效、免疫功能和預(yù)后狀況，更有利于控制患者腫瘤標志物水平。

利益相關(guān)聲明：所有作者均聲明不存在任何利益沖突。

作者貢獻說明：王立：設(shè)計研究方案，實施研究，論文撰寫；姜忠于、胡春秀、劉學(xué)武：分析研究數(shù)據(jù)、論文審核和指導(dǎo)。