劉澤華 謝飛 劉風霞 何蕾 李延江

(青島大學附屬醫(yī)院，山東 青島 266003 1 泌尿外科； 2 嶗山院區(qū)手術室)

前列腺癌是起源于前列腺的惡性腫瘤，占全球所有腫瘤發(fā)病率的26%，也是全世界男性腫瘤死亡的第2大病因，僅次于肺癌[1]。近年來隨著影像診斷技術的發(fā)展及PSA篩查的普及，我國前列腺癌的檢出率也明顯升高。對于臨床篩查發(fā)現(xiàn)的局限性前列腺癌的患者，接受腹腔鏡下根治性前列腺切除術(LRP)可明顯延長患者的總生存期[2]。目前機器人輔助下根治性前列腺切除術(RARP)也已在全世界范圍廣泛應用。盡管手術方式不斷改進、手術技術不斷提高，根治性前列腺切除術(RP)術后切緣陽性(PSM)的發(fā)生仍不可避免，而PSM為前列腺癌患者術后生化復發(fā)的重要危險因素之一[3]。本研究回顧性分析我院2015年1月—2021年7月接受RP的816例患者的臨床資料，以探究RP術后PSM的相關危險因素。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究回顧性分析2015年1月—2021年7月于青島大學附屬醫(yī)院泌尿外科接受LRP或RARP治療的816例前列腺癌患者臨床資料，其中LRP患者574例，RARP患者242例?；颊呒{入標準：①于我院行前列腺穿刺活檢并確診為前列腺癌；②術前CT和(或)MRI等影像學檢查證實腫瘤未發(fā)生遠處轉移；③于我院行LRP或RARP；④術后病理結果證實為前列腺癌并評估了前列腺切緣腫瘤累及情況；⑤病歷資料完整。排除標準：術前或術后病理未明確Gleason評分。

收集患者的臨床資料，包括患者確診年齡、BMI指數(shù)、高血壓史、糖尿病病史，患者術前血清總前列腺特異性抗原(tPSA)水平、術前血清前列腺特異性抗原密度(PSAD)、術前血清游離前列腺特異性抗原/總前列腺特異性抗原(fPSA/tPSA)比值、術前血清前列腺酸性磷酸酶(PAP)水平、術前血清粒淋比(NLR)、術前前列腺體積(超聲評估)、穿刺Gleason評分、術后Gleason評分、手術時間、前列腺是否突入膀胱以及術后病理檢查結果。根據(jù)術后病理檢查結果，將患者分為切緣陰性組(443例)和切緣陽性組(373例)。

1.2 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 切緣陽性組與切緣陰性組患者一般資料比較

切緣陽性組與切緣陰性組患者確診年齡、BMI指數(shù)、術前前列腺體積、術前血清fPSA/tPSA比值、術前血清NLR比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者術前血清tPSA水平、術前血清PSAD、術前血清PAP水平、穿刺Gleason評分、術后Gleason評分比較差異有統(tǒng)計學意義(Z=-9.829～-3.104，P<0.01)。見表1。

表1 兩組患者連續(xù)變量比較

兩組患者確診年齡、BMI指數(shù)、術前前列腺體積、術前血清fPSA/tPSA比值、術前NLR、手術時間及糖尿病患者的構成比比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者術前血清tPSA水平、術前血清PSAD、術前血清PAP水平、穿刺Gleason評分、前列腺突入膀胱患者的構成比、術后Gleason評分、高血壓患者的構成比比較差異均具有顯著統(tǒng)計學意義(χ2=4.506～85.287，P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者分類變量比較[例(χ/%)]

2.2 影響PSM的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中P<0.05的因素納入多因素二元Logistic回歸分析，采用后退法最終確定與PSM相關危險因素，結果顯示穿刺Gleason評分(OR=1.846，95%CI=1.611～2.117，P<0.01)，術前血清tPSA水平(OR=1.013，95%CI=1.008～1.018，P<0.01)，術前血清PAP水平(OR=1.013，95%CI=1.002～1.025，P<0.05)，以及前列腺是否突入膀胱(OR=1.640，95%CI=1.171～2.299，P<0.01)為RP術后PSM的獨立危險因素。見表3。

表3 影響PSM的多因素Logistic回歸分析

據(jù)回歸系數(shù)得出回歸方程Logit(P)=0.613×穿刺Gleason評分+0.013×術前血清PAP水平+0.003×術前血清tPSA水平+0.495×前列腺是否突入膀胱-5.204，當Logit(P)大于0.5時說明術后PSM發(fā)生的可能性大。以此得到的預測概率通過繪制ROC曲線計算各項危險因素的AUC，術前穿刺Gleason評分的AUC為0.691，術前血清tPSA水平的AUC為0.630，術前血清PAP水平的AUC為0.563，前列腺是否突入膀胱的AUC為0.551；上述危險因素聯(lián)合預測模型的AUC為0.710，靈敏度為0.681，特異度為0.650，約登指數(shù)為0.331。見圖1及表4。

A：預測模型ROC曲線，B：各危險因素ROC曲線

表4 各危險因素ROC曲線分析結果

將穿刺Gleason評分、術前血清PAP水平、術前血清tPSA水平轉換為分類變量再次進行多因素Logistic回歸分析。將穿刺Gleason評分≤8分、前列腺未突入膀胱、術前血清tPSA水平≤20 μg/L賦值為1，將穿刺Gleason評分>8分、前列腺突入膀胱以及術前血清tPSA水平>20 μg/L賦值為2，顯示穿刺Gleason評分>8分(OR=3.321，95%CI=2.425～4.548，P<0.01)、術前血清tPSA水平>20 μg/L(OR=2.201，95%CI=1.551～3.124，P<0.01)及前列腺突入膀胱(OR=1.609，95%CI=1.151～2.250，P<0.01)為PSM的獨立危險因素。見表5。根據(jù)回歸系數(shù)得方程為Logit(P)=1.20×穿刺Gleason評分+0.789×術前血清tPSA水平+0.476×前列腺是否突入膀胱-1.119，以此得到的預測概率通過繪制ROC曲線并計算各項危險因素的AUC，術前穿刺Gleason評分>8分的AUC為0.657，術前血清tPSA水平>20 μg/L的AUC為0.629，前列腺突入膀胱的AUC為0.551，該預測模型的AUC為0.707，靈敏度為0.587，特異度為0.736，而約登指數(shù)則為0.323。研究結果見圖2及表6。

表5 影響PSM的多因素Logistic回歸分析

A：分組后預測模型ROC曲線，B：分組后各危險因素ROC曲線

表6 各分類變量ROC曲線分析結果

3 討 論

前列腺是男性生殖系統(tǒng)最大的附屬腺，其位于膀胱和尿生殖膈之間，上方為膀胱頸，下方為尿道括約肌、尿生殖膈及盆壁，后方為直腸，外側為控制勃起功能的神經(jīng)血管束[4]。前列腺包繞男性尿道根部，周圍重要組織結構均與前列腺在解剖上緊密相連，當前列腺發(fā)生病變時，與周圍組織結構更加分辨不清，這易導致RP術后PSM的發(fā)生。盡管RP術式的改進和新技術的引入顯著降低了PSM的發(fā)生率，但目前RP術后PSM的發(fā)生仍然是不能夠避免的[5]。MAUERMANN等[6]的研究表明，PSM使前列腺癌生化復發(fā)風險增加1.71～2.08倍，這一結論亦在多項研究中被證實[7-9]。

本研究結果顯示，穿刺Gleason評分、術前血清tPSA水平、術前血清PAP水平及前列腺是否突入膀胱為RP術后PSM的獨立危險因素，且分組后穿刺Gleason>8分、術前血清tPSA水平>20 μg/L及前列腺突入膀胱的患者發(fā)生PSM的風險更高。既往研究證實了前列腺突入膀胱長度為影響良性前列腺增生和前列腺癌臨床癥狀和并發(fā)癥以及預后的危險因素[10-11]。本研究結果顯示，前列腺是否突入膀胱為RP術后PSM的相關因素，與相關研究結果一致[12-13]。且本研究發(fā)現(xiàn)無論手術方式如何，前列腺是否突入膀胱都為術后PSM的獨立危險因素。因此，術前評估前列腺是否突入膀胱是必要的，這提示術者術前應充分向患者及家屬告知術后PSM的風險，術中則應仔細游離膀胱頸及尖端切緣。

COLICCHIA等[14]研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征亦與RP術后PSM相關，ZHENG等[15]的研究也證實這一觀點。代謝綜合征是由一系列代謝疾病(如向心性肥胖、高血壓、血脂異常、胰島素抵抗伴代償性高胰島素血癥和葡萄糖耐受不良等)構成的疾病[16]，其與多種癌癥(包括前列腺癌)的發(fā)生相關[17-18]。本研究納入的臨床指標包含了患者BMI指數(shù)、高血壓史、糖尿病病史，旨在探究代謝綜合征相關因素是否為PSM的獨立危險因素。最終經(jīng)單因素分析及多因素回歸分析并未顯示出BMI指數(shù)、高血壓史、糖尿病病史與PSM有明確的相關性。若欲明確代謝綜合征與PSM的關系，則需進一步完善相關臨床資料或進行前瞻性研究。

PAP是人類發(fā)現(xiàn)的第一個前列腺癌腫瘤標記物[19]，盡管目前臨床上PSA在很大程度上取代了PAP作為前列腺癌篩查的腫瘤標志物，但PAP已被證明是晚期前列腺癌的重要預后標志物[20-21]。本項研究進行了PAP與PSM發(fā)生風險相關的研究，得到術前血清PAP水平與PSM的發(fā)生有關，或可說明PAP與前列腺癌預后的關系。而PSA作為目前應用最廣泛的前列腺癌腫瘤標志物，本研究發(fā)現(xiàn)，當術前血清tPSA水平>20 μg/L時PSM風險升高，亦有許多研究得出tPSA作為RP術后PSM的獨立危險因素的結論[13,22-24]。

綜上所述，穿刺Gleason評分，術前血清tPSA水平、術前血清PAP水平以及前列腺是否突入膀胱為RP術后PSM的獨立危險因素，本結論可更好地輔助臨床醫(yī)生術前為患者制定積極治療措施，從而改善患者預后。

本研究存在一定的局限性，如收集患者臨床資料時排除臨床資料不全的患者，可能使部分術后切緣陰性而病理報告中未體現(xiàn)的病例未納入，導致PSM發(fā)生比例較高，該偏倚可能導致最終結果的偏差。本研究未將術前治療納入影響因素分析，導致可能忽略術前治療在前列腺癌PSM中的保護性作用，該作用可待后續(xù)研究進一步補充。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審核批準(文件號QYFYWZLL26935)。

EthicsApprovalandPatientConsent： All experimental protocols in this study were reviewed and approved by The Medical Ethics Committee of The Affiliated Hospital of Qingdao University (Approval Letter No. QYFYWZLL26935).

作者貢獻：劉澤華、謝飛、劉風霞參與了研究設計；劉澤華、何蕾、李延江參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions： The study was designed byLIUZehua,XIEFei, andLIUFengxia. The manuscript was drafted and revised byLIUZehua,HELei, andLIYanjiang. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.