陳謙 劉延國 劉聯(lián) 王秀問

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250012)

肺癌是我國目前發(fā)病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤,其中80%以上患者為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。針對敏感驅(qū)動基因突變的靶向藥物和以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)為代表的免疫治療藥物的出現(xiàn)，為NSCLC的治療開辟了新時(shí)代，顯著延長了患者的生存期。2021年在早期、局部晚期和晚期NSCLC的治療領(lǐng)域均取得了一系列的進(jìn)展和突破。然而，如何精準(zhǔn)選擇靶向及免疫治療優(yōu)勢人群，選擇合適的治療時(shí)機(jī)及治療策略，以及減少不良反應(yīng)的發(fā)生仍在探索之中。本文簡要總結(jié)了2021年NSCLC治療領(lǐng)域取得的重要進(jìn)展，并對精準(zhǔn)治療時(shí)代患者的治療策略的選擇進(jìn)行了探討。

1 早期NSCLC治療進(jìn)展

早期NSCLC的治療以手術(shù)等根治性治療手段為主，通過圍手術(shù)期治療(術(shù)前新輔助、術(shù)后輔助化療)可提高手術(shù)可行性，降低術(shù)后的復(fù)發(fā)率，并延長患者生存期。

1.1 NSCLC患者圍手術(shù)期免疫治療

1.1.1術(shù)后輔助免疫治療 長期以來，NSCLC的術(shù)后輔助治療手段主要是對有輔助化療指征的患者行含鉑雙藥輔助化療。薈萃分析表明輔助化療可使患者的5年總生存(OS)率提高5%左右，其作用有限[1]。以抗程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡受體配體-1(PD-L1)等ICIs為代表的免疫治療已成為NSCLC的重要治療手段，但其在NSCLC術(shù)后輔助治療中的作用一直缺乏大型臨床研究進(jìn)行證實(shí)。2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)上公布了IMpower010研究的探索性分析數(shù)據(jù)。該研究旨在探索抗PD-L1藥物阿替利珠單抗在完全切除的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者術(shù)后化療后輔助免疫治療可否改善患者無病生存期(DFS)[2]。結(jié)果顯示，在腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)(TPS)≥1%的Ⅱ～ⅢA期人群、所有隨機(jī)Ⅱ～ⅢA期人群和意向治療(ITT)人群中，與最佳支持治療相比，阿替利珠單抗術(shù)后輔助治療均顯著延長患者DFS，風(fēng)險(xiǎn)比(HR)分別為0.66(0.50～0.88)、0.79(0.64～0.96)以及0.81(0.67～0.99)。亞組分析顯示，TPS<1%患者的獲益有限，HR為0.97(0.72～1.31)，而TPS≥1%人群HR為0.66(0.50～0.88)，TPS≥50%人群的獲益最高，HR為0.43(0.27～0.68)。因此，輔助免疫治療主要獲益人群為PD-L1表達(dá)陽性者，特別是高表達(dá)者。針對TPS≥1%的Ⅱ～ⅢA期患者進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，主要獲益人群為ⅢA期或淋巴結(jié)(N1、N2)陽性患者。此外，當(dāng)排除EGFR及ALK突變陽性患者時(shí)，所有PD-L1亞組的DFS及HR值均出現(xiàn)進(jìn)一步改善，TPS≥1%的Ⅱ～ⅢA期患者HR由0.66下降至0.62；所有隨機(jī)Ⅱ～ⅢA期患者HR由0.79下降至0.74，提示驅(qū)動基因陰性人群的潛在獲益可能更大。阿替利珠單抗輔助治療組較最佳支持治療組疾病復(fù)發(fā)率降低，而復(fù)發(fā)部位卻無明顯差別；未來應(yīng)該對疾病的復(fù)發(fā)模式和患者治療選擇的差異進(jìn)行深入探討[3]。

IMpower010是首個(gè)證實(shí)NSCLC患者術(shù)后在鉑類輔助化療基礎(chǔ)上再給予免疫單藥鞏固治療DFS獲益的Ⅲ期臨床研究，研究顯示PD-L1表達(dá)陽性、ⅢA期或淋巴結(jié)陽性及驅(qū)動基因陰性人群的潛在獲益更大[2]。然而由于免疫治療可以導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能紊亂，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，所以輔助免疫治療應(yīng)權(quán)衡利弊，充分考慮患者的臨床特征及腫瘤的分子特征，進(jìn)行個(gè)體化選擇。

1.1.2早期可手術(shù)的NSCLC患者的新輔助免疫治療 CheckMate 159是一項(xiàng)最早開展的NSCLC新輔助免疫治療的研究，該研究顯示術(shù)前新輔助納武利尤單抗治療可顯著提高早期患者的主要病理緩解率(MPR)和病理完全緩解率(pCR)，為免疫治療在NSCLC新輔助治療領(lǐng)域提供了證據(jù)[4]。此后進(jìn)行的多項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，例如LCMC3、NEOSTAR、NADIM等，研究結(jié)果均顯示新輔助免疫治療或免疫聯(lián)合治療可以改善早期可手術(shù)NSCLC患者的MPR[5-6]。CheckMate-816是首個(gè)證實(shí)新輔助免疫聯(lián)合化療能夠顯著提高可手術(shù)的NSCLC患者pCR的大型隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。2021年美國臨床腫瘤協(xié)會(ASCO)大會上更新了CheckMate-816的進(jìn)一步研究結(jié)果，顯示術(shù)前接受納武利尤單抗聯(lián)合化療的患者pCR達(dá)到了24%，而在單純新輔助化療組中該值僅為2.2%。此外，不論腫瘤分期，新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療較單純新輔助化療均可顯著提升患者的pCR。安全性分析表明，在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合納武利尤單抗治療并未影響手術(shù)切除腫瘤的可行性和完整性，且并未導(dǎo)致手術(shù)延遲、增加并發(fā)癥和延長住院時(shí)間情況的發(fā)生[7]。CheckMate-816的結(jié)果證實(shí)了免疫聯(lián)合化療或?qū)⒊蔀樵缙?、可手術(shù)的NSCLC患者的新輔助治療策略和發(fā)展方向，期待其對患者的長期生存具有明顯的改善作用。

1.2 NSCLC患者圍手術(shù)期靶向治療

1.2.1術(shù)后輔助靶向治療 隨著2017年ADJUVANT研究的成功，拉開了EGFR突變NSCLC輔助靶向治療的帷幕[8]。吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺岱謩e相對應(yīng)的ADJUVANT研究、EVAN研究[9]和EVIDENCE[10]研究，均屬于術(shù)后輔助一代EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)對比輔助化療的研究，結(jié)果顯示患者的DFS明顯延長。然而，ADJUVANT研究中吉非替尼術(shù)后輔助治療雖改善了患者的DFS，但并未轉(zhuǎn)化為患者OS的獲益，在ITT人群中，靶向治療組以及化療組的中位OS分別為75.5個(gè)月和62.8個(gè)月(HR=0.92，P=0.674)。IMPACT研究同ADJUVANT研究一樣，對比了術(shù)后輔助吉非替尼或化療患者的DFS及OS，2021年ASCO會議報(bào)道顯示其同樣未看到明顯的患者的OS獲益，吉非替尼組與化療組的5年生存率分別為78.0%和74.6%(HR=1.03，P=0.89)[11]。雖然一代EGFR-TKI輔助治療OS并不理想，但第三代EGFR-TKI奧希替尼的Ⅲ期臨床研究(ADAURA)結(jié)果給我們帶來了驚喜，并改變了早期EGFR突變NSCLC患者輔助靶向治療的臨床實(shí)踐[12]。結(jié)果顯示，無論是在Ⅱ～ⅢA期亦或是全人群(IB～ⅢA期)NSCLC患者中，奧希替尼組較安慰劑組的中位DFS時(shí)間均顯著延長，HR值分別為0.17(0.11～0.26)和0.20(0.14～0.30)，同時(shí)降低了患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

然而，對早期EGFR突變NSCLC患者術(shù)后是否給予輔助含鉑雙藥化療仍存在爭議。日本KONDO等[13]研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變NSCLC患者中存在高級別(實(shí)體或微乳頭狀)成分，且無論其是否為主要成分，可被認(rèn)為是Ⅰ期肺腺癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素。ADAURA研究的亞組分析顯示，不同分期患者獲益程度差異較大，ⅠB期患者較Ⅱ期及Ⅲ期患者術(shù)后無論是否接受輔助化療，輔助奧希替尼治療獲益降低，HR值分別為0.50、0.17、0.12。新加坡一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果表明，ⅠB～ⅢA期EGFR突變NSCLC患者在沒有輔助奧希替尼治療情況下5年DFS率為37.2%，且達(dá)到5年生存期后ⅠA期及ⅠB期患者生存曲線差異較小[14]。對于EGFR突變患者術(shù)后輔助化療的療效如何，盡管ADAURA研究對照組中ⅠB或Ⅱ期患者接受輔助化療的比例遠(yuǎn)高于新加坡研究中EGFR突變NSCLC患者，但兩項(xiàng)研究中患者2年的DFS相似，這提示輔助化療的效果有限。

1.2.2新輔助靶向治療 已有多項(xiàng)Ⅱ期臨床研究探索了EGFR-TKI在可手術(shù)、EGFR突變NSCLC患者新輔助治療中的作用，結(jié)果表明其客觀緩解率(ORR)約58.5%，且患者耐受性良好；但ⅢA期患者的降期率僅為14.0%，pCR為0[15]。CTONG 1103為一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其對比了厄洛替尼和化療新輔助治療ⅢA～N2期EGFR突變NSCLC患者的治療效果，最終總體生存分析結(jié)果顯示，厄洛替尼治療組ORR為54.1%，MPR為9.7%。但厄洛替尼組和化療組的中位OS未有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(HR=0.83，95%CI=0.47～1.47)，分別為42.2個(gè)月以及36.9個(gè)月[16]。對于應(yīng)用了TKI新輔助治療的患者，復(fù)發(fā)后再應(yīng)用EGFR-TKI仍有較高的ORR和疾病控制率(DCR)，這也可能是兩組OS沒有差別的原因之一。

在2021年ASCO會議上也報(bào)道了三代EGFR-TKI奧希替尼用于可切除Ⅱ～ⅢB期EGFR突變NSCLC患者的新輔助治療研究——NEOS研究的初步結(jié)果，在完成療效評估的28例患者中，ORR為71%(20/28)，DCR為100%(28/28)；并且在22例手術(shù)患者中，1例患者達(dá)到了pCR(5%)，這突破了TKI新輔助治療難以達(dá)到pCR的既往結(jié)果[17]。此外，目前正在進(jìn)行的Ⅲ期NeoADAURA研究旨在探索奧希替尼單藥或聯(lián)合化療作為新輔助治療用于可切除EGFR突變NSCLC患者的療效和安全性，其結(jié)果值得期待。

2 不可手術(shù)的局部晚期NSCLC治療進(jìn)展

對于不可手術(shù)、局部晚期NSCLC患者，既往以根治性同步放化療(CCRT)治療為主。PACIFIC研究發(fā)現(xiàn)CCRT后給予1年的度伐利尤單抗鞏固治療，可以顯著改善患者的生存預(yù)后，是當(dāng)前指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[18-19]。

2021年ASCO會議上公布了PACIFIC研究5年長期隨訪數(shù)據(jù)，度伐利尤單抗組和安慰劑組的中位OS分別為47.5、29.1個(gè)月，5年OS率分別為42.9%和33.4%。此外，值得注意的是近1/3的患者5年無疾病復(fù)發(fā)，提示CCRT后度伐利尤單抗鞏固的治療模式，在為患者帶來持續(xù)OS獲益的同時(shí)亦有持久的無進(jìn)展生存期(PFS)獲益[20]。

然而在臨床實(shí)踐中，特別是在我國，考慮到患者的身體狀況以及CCRT毒性更大，并非所有Ⅲ期NSCLC患者都能接受且耐受CCRT。因此，CCRT模式作為標(biāo)準(zhǔn)治療，僅部分患者可以接受和實(shí)施。GEMSTONE-301研究擴(kuò)展了PACIFIC研究的入組人群，同時(shí)探討了接受CCRT或者序貫放化療(SCRT)之后未發(fā)生疾病進(jìn)展的Ⅲ期不可切除的NSCLC患者，隨機(jī)接受PD-L1抑制劑舒格利單抗鞏固治療2年的有效性和安全性，且此研究排除了EGFR/ALK/ROS1陽性患者。2021年ESMO上首次公布了其研究成果，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，舒格利單抗組由盲態(tài)獨(dú)立中心審查委員會評估的中位PFS顯著延長(9.0個(gè)月vs. 5.8個(gè)月，HR=0.64)，OS數(shù)據(jù)尚不完善。并且無論接受CCRT還是SCRT的患者均觀察到了免疫鞏固治療的臨床獲益，CCRT治療組患者的中位PFS為10.5個(gè)月(HR=0.66)，SCRT治療組患者中位PFS為8.1個(gè)月(HR=0.59)。該研究中舒格利單抗鞏固治療的患者的PFS明顯短于PACIFIC研究中度伐利優(yōu)單抗鞏固治療的患者的PFS(9.0個(gè)月 vs. 16.9個(gè)月)，其原因可能是多方面的，包括GEMSTONE-301研究和PACIFIC研究入組的患者人群不同(中國人群 vs. 西方人群)、治療模式不同(同步或序貫放化療 vs. 只有同步放化療)以及分期較早期患者比例不同(ⅢA期患者比例29% vs. 53%)等。研究中舒格利單抗未發(fā)現(xiàn)新的免疫相關(guān)安全性信號[21]。因此，舒格利單抗為CCRT或SCRT治療后未進(jìn)展的不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者提供了一種新的、有效的鞏固治療選擇。

除上述探討外，PACIFIC模式下聯(lián)合新型免疫治療藥物的隨機(jī)Ⅱ期臨床研究——COAST研究的成功，為聯(lián)合免疫治療模式的探討奠定了基礎(chǔ)。臨床前研究證實(shí)，對荷瘤模型小鼠進(jìn)行放療可以促進(jìn)CD73和HLA-E(NKG2A配體)的表達(dá)，從而抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答[22-23]。Oleclumab通過拮抗CD73，減少細(xì)胞外腺苷的產(chǎn)生，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫[24]。Monalizumab通過阻斷NKG2A，促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫功能[25]。COAST研究比較了度伐利尤單抗單藥鞏固治療和分別與Oleclumab或Monalizumab這兩種新型免疫治療藥物聯(lián)合鞏固治療的療效和安全性。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的患者ORR和中位PFS均超過單藥度伐利尤單抗治療。度伐利尤單抗單藥組以及度伐利尤單抗聯(lián)合Oleclumab組、度伐利尤單抗聯(lián)合Monalizumab組的ORR分別為25.4%、38.3%、37.1%，中位PFS分別為6.3個(gè)月、未達(dá)到和15.1個(gè)月[26]。

3 晚期NSCLC治療進(jìn)展

晚期NSCLC以系統(tǒng)性全身治療為主。對于驅(qū)動基因突變陽性患者一線治療首選靶向藥物；而對于驅(qū)動基因突變陰性患者一線治療可根據(jù)患者PD-L1表達(dá)、機(jī)體狀況等選擇含鉑雙藥化療、化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療、ICIs單藥治療、雙免疫治療、化療聯(lián)合ICIs或化療聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合ICIs等不同的治療方案。二線及后線治療根據(jù)目前的循證依據(jù)選擇具體的治療策略和藥物。

3.1 晚期NSCLC免疫治療

3.1.1基于PD-L1表達(dá)的免疫治療策略的選擇2021年，有多項(xiàng)研究報(bào)道了晚期驅(qū)動基因陰性的NSCLC患者應(yīng)用ICIs可獲得長期生存。在單藥免疫治療的研究中，早期的KEYNOTE-001研究結(jié)果顯示，PD-L1≥50%的患者5年生存率為29.6%，為此類患者帶來了長期生存的希望[27]。KEYNOTE-024研究結(jié)果顯示，PD-L1≥50%的患者應(yīng)用帕博利珠單抗組5年OS率相較于化療組提高近一倍(31.9% vs. 16.3%)[28]。在KEYNOTE-024、KEYNOTE-189以及Checkmate 227這三項(xiàng)臨床研究中PD-L1≥50%患者的3年OS率分別達(dá)到43.7%、43.7%和43.0%，提示在PD-L1高表達(dá)人群中單藥免疫治療、單藥免疫治療聯(lián)合化療、雙藥免疫治療在長期療效上未見顯著差異，因此在治療方案選擇上需根據(jù)患者個(gè)體情況來決定。對于PD-L1為1%～49%的人群，2021年在ASCO大會上報(bào)道了美國FDA對多項(xiàng)一線免疫治療和免疫治療聯(lián)合化療的匯總分析結(jié)果，顯示這一人群應(yīng)用免疫治療聯(lián)合化療的生存獲益較單純免疫治療顯著延長(OS：21.4個(gè)月 vs. 14.5個(gè)月，HR=0.68；PFS：7.7個(gè)月 vs. 4.2個(gè)月，HR=0.69)。值得一提的是，亞組分析中年齡≥75歲患者PFS、OS的HR值均臨近中線，提示高齡患者免疫聯(lián)合化療獲益有限，單純免疫治療仍不失為可選擇的治療策略[29]。對于PD-L1表達(dá)陰性(PD-L1<1%)的患者，國內(nèi)學(xué)者的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，單藥免疫治療患者的OS顯著短于雙藥(抗PD-1+抗CTLA-4)免疫治療患者(HR=1.23，95%CI=1.01～1.49)[30]。同樣KEYNOTE-189、Checkmate 227研究顯示，PD-L1<1%的患者3年OS率分別為23.3%、34.0%，提示雙藥免疫治療在PD-L1陰性患者中的療效優(yōu)勢。

盡管免疫治療為晚期NSCLC患者帶來了長期生存的希望，但臨床上僅約20%的患者對免疫治療敏感，PD-L1這一生物標(biāo)志物尚無法滿足當(dāng)今精準(zhǔn)治療的需求，需要探索其他的生物標(biāo)志物。另外由于缺乏頭對頭比較的研究，在眾多的一線免疫相關(guān)治療方案中如何給患者選擇最適合的方案，也是臨床上的難點(diǎn)問題。國內(nèi)學(xué)者通過網(wǎng)狀Meta分析對晚期NSCLC一線免疫治療方案的優(yōu)化選擇進(jìn)行了探索，為臨床選擇個(gè)體化的免疫治療方案提供了有力的依據(jù)[31]。

3.1.2驅(qū)動基因突變的晚期NSCLC患者免疫治療進(jìn)展 亞洲肺腺癌患者中EGFR突變的比例高達(dá)51.4%，EGFR-TKI是目前指南推薦的首選治療藥物，但TKI耐藥后、缺乏后續(xù)治療靶點(diǎn)的患者尚缺乏有效的治療手段。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，TKI耐藥后，傳統(tǒng)化療的療效有限，而單藥免疫治療的療效也不盡如人意。以免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療卻為此類患者帶來了希望。IMpower150研究率先探索了免疫治療聯(lián)合抗血管生成及化療的治療模式，為攜帶EGFR敏感突變(19del/L858R)的人群帶來OS獲益。ABCP組(阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇)與BCP(貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇)組相比較，中位OS延長了大約11.3個(gè)月(29.4個(gè)月 vs. 18.1個(gè)月，HR=0.60)[32]。Orient-31為全球首個(gè)EGFR-TKI耐藥后的隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期前瞻性研究，納入了EGFR-TKI治療耐藥非鱗狀NSCLC患者，主要研究終點(diǎn)為PFS。相比化療，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療可顯著延長患者的PFS(6.9個(gè)月 vs. 4.3個(gè)月)，且疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降了54%，成為EGFR-TKI耐藥患者治療的新突破[33]。

ALK陽性NSCLC患者一線首選靶向治療，免疫治療被認(rèn)為是這類患者治療的禁區(qū)。2021年世界肺癌大會上的一項(xiàng)單臂Ⅱ期多中心臨床研究，分析了帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于后線治療EGFR/ALK突變靶向耐藥的晚期NSCLC患者的療效及安全性。該研究總共納入了33例患者，免疫聯(lián)合化療治療EGFR以及ALK突變患者的ORR分別為42%、29%，中位OS分別為22.2、2.9個(gè)月，1年OS率分別為76%、14%[34]。雖然納入研究的ALK陽性患者例數(shù)較少，但與EGFR突變患者相比，免疫治療聯(lián)合化療在ALK突變患者中療效非常有限。

3.1.3免疫治療新靶點(diǎn)的探索 以抗PD-1、PD-L1為代表的ICIs已在晚期NSCLC患者的治療中取得了巨大成功，且改變了患者的治療格局，但并非所有患者均能從這些ICIs治療中獲益。為了提高惡性腫瘤對免疫治療的應(yīng)答，新的免疫相關(guān)靶向藥物正在研發(fā)當(dāng)中。目前有較高研發(fā)熱度的新靶點(diǎn)包括TIGIT[35]、LAG-3[36]、OX40[37]、IDO[38]、TIM-3[39]等；免疫雙抗相關(guān)的藥物，如SHR-1701(靶向PD-L1和TGF-b的雙功能融合蛋白)[40]、KN046(抗PD-1/CTLA-4雙特異性抗體)[41]等的臨床試驗(yàn)也在如火如荼進(jìn)行中，相信更多新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及新藥物的開發(fā)終將克服眾多的免疫治療難題，造福更多免疫治療耐藥的患者。

3.1.4免疫治療導(dǎo)致的不良反應(yīng) 免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)(irAE)發(fā)生率高，超過80%接受單藥免疫治療和超過95%接受免疫聯(lián)合治療的患者會發(fā)生irAE。對IMpower 130、132、150匯總分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生irAE的患者往往伴有更長的OS以及更高的ORR[42]。CheckMate-9LA研究中對irAE患者的分析顯示，1年后維持治療反應(yīng)的患者的比例高達(dá)56%，表明雖然治療中斷，但是因irAE停藥的患者仍然可從治療中持續(xù)獲益[43]。

3.2 晚期NSCLC靶向治療

NSCLC中存在多種可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生與發(fā)展的驅(qū)動基因突變，包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS、c-MET、HER2及RET等。隨著肺癌治療進(jìn)入到精準(zhǔn)治療時(shí)代，分子分型決定了患者的治療方案。先前的研究已證實(shí)分子靶向藥物顯著延長了驅(qū)動基因突變(如EGFR、ALK等)患者的生存期并提高了患者的生活質(zhì)量，成為此類晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。另外針對一些既往無藥可用的突變?nèi)鏚RAS以及一些較為少見的突變?nèi)鏗ER2、c-MET、RET等，新型藥物研發(fā)層出不窮，相關(guān)的臨床試驗(yàn)研究也取得了令人欣喜的效果。

3.2.1KRAS突變KRAS突變廣泛存在于不同腫瘤中，在NSCLC中，約25%的患者攜帶KRAS突變，然而一直以來缺乏針對此突變位點(diǎn)的靶向藥物，Sotorasib的出現(xiàn)打破了KRAS靶點(diǎn)不可成藥的魔咒。CodeBreak 100研究評估了Sotorasib在攜帶KARSG12C突變、一線標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的NSCLC患者中的抗腫瘤活性。基于124例患者的相關(guān)數(shù)據(jù)分析顯示，ORR為37.1%(其中完全緩解、部分緩解分別為1.6%、35.8%)，DCR為80.6%，中位PFS 為6.8個(gè)月，中位OS則為12.5個(gè)月，展示了Sotorasib治療KRASG12C突變患者的長期生存優(yōu)勢[44]?；谏鲜鲅芯?，2021年5月FDA批準(zhǔn)了Sotorasib用于后線治療攜帶KRASG12C突變的NSCLC患者，Sotorasib也因此成為靶向KRAS的里程碑藥物。

盡管此類藥物應(yīng)用時(shí)間不長，耐藥仍是人們關(guān)注的話題。Adagrasib是一種高選擇性的口服小分子KRAS G12C抑制劑。其通過非活性狀態(tài)下與KRAS G12C不可逆地選擇性結(jié)合，阻止細(xì)胞生長進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。一項(xiàng)匯集了38 例不同腫瘤接受Adagrasib治療的KARSG12C突變患者的研究顯示，部分患者出現(xiàn)KRAS繼發(fā)性突變或擴(kuò)增，部分患者參與受體酪氨酸激酶RAS-MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因(如NRAS、BRAF、MAP2K等)發(fā)生突變，還有2例肺腺癌患者出現(xiàn)了病理類型轉(zhuǎn)化，揭示Adagrasib復(fù)雜的耐藥機(jī)制[45-46]。因此，如何延緩并減少藥物耐藥，提高治療有效率，聯(lián)合治療或?yàn)槲磥淼倪x擇方向。

3.2.2少見突變EGFR20外顯子插入突變(EGFR20ins)大約占EGFR突變的NSCLC的4%～12%，在亞洲和不吸煙患者中較為常見，對臨床應(yīng)用的1～3代EGFR-TKI多數(shù)原發(fā)耐藥，傳統(tǒng)化療緩解時(shí)間也較短。NCT02716116的研究結(jié)果顯示，在經(jīng)過治療的EGFR20ins突變患者中，Mobocertinib(TAK-788)這一選擇性靶向EGFR20ins突變的TKI后線治療的患者的ORR接近30%，PFS為7.3個(gè)月，且具有較長的緩解持續(xù)時(shí)間(17.5個(gè)月)，顯著優(yōu)于化療[47]。另一針對EGFR/MET的雙特異性抗體Amivantamab，Ⅰ期臨床試驗(yàn)CHRYSAIS研究的初步結(jié)果顯示，Amivantamab單藥治療經(jīng)治EGFR20ins突變患者的ORR為40%，中位PFS為8.3個(gè)月[48]。這兩種靶向藥物為EGFR20ins突變患者帶來了福音，已獲美國FDA批準(zhǔn)用于該類患者治療，在我國也已進(jìn)入優(yōu)先評審中。國產(chǎn)藥物吡咯替尼在HER2 20ins突變患者治療上也取得了不錯(cuò)的療效。Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，含鉑化療經(jīng)治的HER2突變(含20ins突變)肺腺癌患者吡咯替尼后線治療的中位PFS約為6.9個(gè)月，中位OS約為14.4個(gè)月[49]。

此外，針對少見突變的多種靶向藥物2021年在國內(nèi)獲批上市，包括針對RET基因融合陽性的普拉替尼，針對MET14外顯子跳躍突變的賽沃替尼等藥物。

3.2.3抗體偶聯(lián)(ADC)類藥物的探索HER2、TROP-2、c-Met等突變患者預(yù)后不良，ADC類藥物發(fā)展改善了這部分患者的相關(guān)預(yù)后。DESTINY-Lung01研究初步分析結(jié)果顯示，ADC類藥物——Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd，DS-8201)在經(jīng)治HER2突變NSCLC患者中顯示出強(qiáng)大而持久的抗腫瘤活性，中位OS為17.8個(gè)月[50]。TROP-2是一種跨膜糖蛋白，在包括NSCLC在內(nèi)的多種實(shí)體瘤中均有高表達(dá)，與患者不良預(yù)后相關(guān)。TROPION-PanTumor01是一項(xiàng)正在進(jìn)行的多中心、開放標(biāo)簽、劑量擴(kuò)展Ⅰ期研究，評估datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)在多種實(shí)體瘤中的應(yīng)用。在伴有AGAs經(jīng)多線治療的晚期NSCLC患者中觀察到的抗腫瘤活性令人鼓舞，ORR為35%，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為9.5個(gè)月[51]。此外，針對c-Met突變患者的治療也有了最新突破。c-Met由MET原癌基因編碼，是一種受體酪氨酸激酶和肝細(xì)胞生長因子受體，其異常激活與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。Telisotuzumab vedotin(Teliso-V)是一種抗c-Met單克隆抗體ABT-700和單甲基auristatin E的抗體-藥物偶聯(lián)物。一項(xiàng)Ⅱ期研究探索了Teliso-V治療c-Met陽性經(jīng)治晚期NSCLC患者的效果，結(jié)果顯示在EGFR陰性非鱗NSCLC隊(duì)列當(dāng)中，患者的ORR為35.1%；而c-Met高表達(dá)人群的ORR達(dá)到53.8%，中表達(dá)人群的ORR為25.0%。

4 總結(jié)

回望2021年，NSCLC領(lǐng)域取得了許多重要的進(jìn)展，無論是圍手術(shù)期治療模式的改變，抑或是免疫治療新靶點(diǎn)的探索，還是罕見突變靶向治療藥物的突破。隨著新藥物的不斷研發(fā)上市，基礎(chǔ)研究及臨床研究的逐漸深入，必將會改變我們的臨床實(shí)踐，為NSCLC患者帶來更精準(zhǔn)的治療、更少的不良反應(yīng)、更好的生活質(zhì)量以及更長的生存期。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

作者貢獻(xiàn)：所有作者共同參與了論文選題、框架設(shè)計(jì)及文獻(xiàn)整理等工作。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions： All the authors have participated in topic selection, framework design and literature curation. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.