郭芷含 計(jì)曉彬 代曉艷 史海磊 武杰 何冰

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，山東 青島 266003)

腸道結(jié)節(jié)性淋巴組織增生癥(Nodular lymp-hoid hyperplasia，NLH)是一種以腸道結(jié)節(jié)性息肉樣隆起為特征的良性病變，是以胃腸道黏膜分化良好的淋巴細(xì)胞增生、分裂活躍并形成彌漫性的淋巴濾泡為特點(diǎn)的一種疾病。本病比較罕見，國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道大多為個(gè)案或小樣本病例報(bào)道。腸道NLH通常伴發(fā)于普通變異型免疫缺陷病、獲得性免疫缺陷癥、腸道病毒感染等情況，患者通常因反復(fù)發(fā)作的、頑固的呼吸道、消化道及其他部位感染就診，以兒童多見。同時(shí)，腸道NLH為淋巴瘤的高危影響因素，不論患者是否存在免疫缺陷，均容易發(fā)展成為腸道及腸外器官淋巴瘤。腸道NLH的診斷主要依靠內(nèi)鏡及病理學(xué)檢查，病變單發(fā)或多發(fā)，以小腸、直腸等部位多見，形態(tài)學(xué)上黏膜層及黏膜下層內(nèi)可見增生的淋巴組織，生發(fā)中心增生活躍。由于腸道NLH與部分腸道原發(fā)淋巴瘤形態(tài)學(xué)有相同或相似之處，需要通過完善的免疫組織化學(xué)檢查及分子基因檢測來進(jìn)行鑒別。本研究收集36例腸道NLH患者的資料，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)對其臨床病理特征、免疫表型、分子檢測、鑒別診斷及患者預(yù)后情況進(jìn)行總結(jié)，旨在提高病理醫(yī)生對該疾病的認(rèn)識，探討該疾病的發(fā)生及與其他伴發(fā)疾病可能存在的關(guān)聯(lián)性。

1 材料與方法

回顧性分析青島大學(xué)附屬醫(yī)院2015年11月—2020年9月經(jīng)內(nèi)鏡活檢病理檢查診斷為腸道NLH的36例患者的臨床資料，包括患者年齡、性別、臨床癥狀、是否有幽門螺旋桿菌(HP)感染、內(nèi)鏡表現(xiàn)、其他相關(guān)疾病等。通過電話形式進(jìn)行隨訪。

同時(shí)收集整理36例腸道NLH患者活檢組織標(biāo)本的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)及免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果(包括CD20、CD3、bcl-2、bcl-6、CD10、CD5、CD79α、CD21、CD23、cyclinD1、Ki67)。對所有患者標(biāo)本進(jìn)行免疫球蛋白(Ig)(IgH、IgK、IgL)基因重排檢測：從石蠟包埋組織樣本中提取基因組DNA,使用歐洲BIOMED-2方案和ABI 3500DX型基因分析儀對標(biāo)本基因組DNA進(jìn)行檢測分析，檢測位點(diǎn)包括IgH的FR1-JH、FR2-JH、FR3-JH、DH-JH、DH7-JH片段，IgK的Vκ-Jκ以及Vκ-Kde+intron-KKde片段，IgL的Vλ-Jλ片段。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

36例腸道NLH患者中男30例，女6例；年齡11～66歲(中位年齡30歲)；5例為未成年人。28例因腹痛就診，其中4例伴有腹瀉；5例因便血就診，其中1例出現(xiàn)明顯的體質(zhì)量下降；另外1例于體檢時(shí)無意發(fā)現(xiàn)，1例因膽囊癌術(shù)后噯氣行內(nèi)鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，還有1例11歲男性患者因高級別B細(xì)胞淋巴瘤化療后行PET/CT檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。其中5例伴有高血壓，2例伴有惡性腫瘤(1例為膽囊癌，1例為高級別B細(xì)胞淋巴瘤)，1例伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，1例伴有結(jié)核桿菌感染，1例16歲男性患者伴有黑斑息肉(Peutz-Jeghers)綜合征及輕度貧血。36例患者中15例進(jìn)行了HP檢測，其中5例伴有HP感染。36例患者隨訪時(shí)間為3～59個(gè)月，1例因惡性腫瘤死亡，其余35例均生存良好。

2.2 內(nèi)鏡檢查結(jié)果

36例患者的發(fā)病部位分別為回腸末端26例，直腸5例，橫結(jié)腸2例，乙狀結(jié)腸1例，十二指腸1例，另外1例62歲男性患者累及回腸、升結(jié)腸及乙狀結(jié)腸等多個(gè)部位。內(nèi)鏡下均可見黏膜表面息肉樣隆起，單發(fā)或多發(fā)，直徑0.2～0.5 cm，質(zhì)軟，無蒂或有短蒂(圖1A)。11例在其他部位發(fā)現(xiàn)息肉，經(jīng)過組織學(xué)檢查證實(shí)，8例為管狀腺瘤，2例為增生性息肉，1例Peutz-Jeghers綜合征患者同時(shí)伴發(fā)回盲部的Peutz-Jeghers錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉以及直腸乙狀結(jié)腸交界的管狀腺瘤。

2.3 病理組織形態(tài)學(xué)特征

36例患者的活檢組織標(biāo)本中，鏡下可見腸黏膜固有層淋巴組織明顯增生，淋巴濾泡結(jié)構(gòu)存在并形成息肉樣小結(jié)節(jié)(圖1B)，其形態(tài)類似正常淋巴結(jié)但無包膜和淋巴竇。增生的淋巴濾泡大小不一，大部分淋巴濾泡的生發(fā)中心明顯擴(kuò)大，增生活躍，部分發(fā)生相互融合(圖1C)，圍繞濾泡生發(fā)中心的套區(qū)境界清楚，高倍鏡下見套區(qū)的淋巴樣細(xì)胞排列緊密，大小、形態(tài)相似，可見有絲分裂，但無明顯異型性和病理性核分裂象。

2.4 免疫組織化學(xué)特征

增生的淋巴濾泡CD20及CD79α呈強(qiáng)陽性表達(dá)(圖1D)，周邊副皮質(zhì)區(qū)及濾泡間區(qū)可見散在CD3以及CD5陽性的T淋巴細(xì)胞；生發(fā)中心細(xì)胞表達(dá)CD10及bcl-6，不表達(dá)bcl-2(圖1E)，Ki67在生發(fā)中心的增殖指數(shù)約90%；CD21及CD23染色顯示淋巴濾泡內(nèi)濾泡樹突網(wǎng)完整(圖1F)，淋巴濾泡不表達(dá)cyclinD1。

A：內(nèi)鏡檢查顯示黏膜表面多個(gè)無蒂息肉樣隆起；B：腸黏膜固有層淋巴組織增生，存在淋巴濾泡結(jié)構(gòu)，HE染色，100倍；C：生發(fā)中心明顯擴(kuò)大，部分相互融合，套區(qū)境界清楚，HE染色，100倍；D：增生的淋巴濾泡強(qiáng)陽性表達(dá)CD20，EnVision法，100倍；E：增生的淋巴濾泡生發(fā)中心bcl-2不表達(dá)，EnVision法，100倍；F：CD21染色顯示淋巴濾泡內(nèi)濾泡樹突網(wǎng)完整，EnVision法，100倍

2.5 Ig基因檢測結(jié)果

36例患者中19例進(jìn)行了Ig(IgH、IgK、IgL)基因重排檢測，結(jié)果均為陰性，未發(fā)現(xiàn)單克隆性B淋巴細(xì)胞。

3 討 論

腸道NLH又稱腸道淋巴樣息肉病，是發(fā)生在腸道的一種少見的良性病變，可發(fā)生在人群各個(gè)年齡階段，臨床上多見于兒童及青少年，成年人較少見[1]。LIN等[2]研究顯示，腸道NLH有明顯的男性性別傾向，但RUBIO-TAPIA等[3]研究顯示該病以女性多見，在本研究所收集的36例患者中，成年人31例，患者年齡與已報(bào)道文獻(xiàn)存在一定差異，可能與就診醫(yī)院年齡構(gòu)成有關(guān)。該病大多數(shù)患者以腹瀉、腹痛為首發(fā)癥狀，部分患者也可能于體檢中無意發(fā)現(xiàn)[4-5]。

腸道NLH大體上可表現(xiàn)為圓形、大小不等的小結(jié)節(jié)，色淺質(zhì)軟，數(shù)目不等，可以為單發(fā)也可多達(dá)數(shù)十枚。大多息肉表現(xiàn)為無蒂或?qū)捇?，少?shù)有粗短的蒂部。息肉表面黏膜多光滑，少數(shù)表面可有淺表糜爛形成。腸道NLH最常發(fā)生于回腸末端，也可發(fā)生于腸道其他部位[3,6-7]。本組研究中，26例發(fā)生于回腸，其他位于直腸、橫結(jié)腸、乙狀結(jié)腸及十二指腸，另外1例累及回腸、升結(jié)腸及乙狀結(jié)腸等多個(gè)部位，與此前相關(guān)報(bào)道結(jié)果基本一致。

腸道NLH具有較為典型的組織學(xué)特征：息肉表面被覆相對正常的薄層黏膜，黏膜與黏膜下層之間形成單個(gè)或數(shù)個(gè)界限較清楚的次級淋巴濾泡，生發(fā)中心明顯擴(kuò)大，圍繞生發(fā)中心的淋巴套區(qū)及周圍邊緣區(qū)相對境界清楚，高倍鏡下見構(gòu)成淋巴細(xì)胞大小、形態(tài)相似，無異型性。在濾泡之間可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等浸潤。腸道NLH病灶形態(tài)非常類似于小腸中的派爾斑及結(jié)直腸中的淋巴小結(jié)，而且較大的派爾斑在內(nèi)鏡下也可見到呈息肉樣的外觀。在形態(tài)上，派爾斑和淋巴小結(jié)表現(xiàn)為黏膜相關(guān)淋巴組織的散在分布，一般跨越黏膜肌層分布，由4個(gè)部分組成：淋巴濾泡、上皮下穹頂、濾泡間區(qū)及濾泡相關(guān)上皮，其內(nèi)的淋巴濾泡以B細(xì)胞為主，另含有濾泡樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，可見生發(fā)中心形成，濾泡間區(qū)富含T細(xì)胞。在功能上，派爾斑及淋巴小結(jié)屬于胃腸道黏膜免疫系統(tǒng)的組成部分，是機(jī)體固有免疫防護(hù)的器官化淋巴組織，而腸道NLH可能是在免疫缺陷的情況下，為了彌補(bǔ)腸道淋巴組織的功能不足，由B淋巴細(xì)胞發(fā)育中的成熟缺陷導(dǎo)致漿細(xì)胞前體積累的結(jié)果[3,8]。

另外，部分發(fā)生在腸道的淋巴瘤與腸道NLH在內(nèi)鏡、影像學(xué)及形態(tài)學(xué)表現(xiàn)方面難以區(qū)分，還需依靠免疫表型及分子檢測進(jìn)一步進(jìn)行鑒別。腸道NLH與以下淋巴瘤鑒別的要點(diǎn)為：①腸道結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織(Mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤：MALT淋巴瘤通常伴有“淋巴上皮病變”，可見腫瘤性淋巴細(xì)胞侵犯黏膜上皮；腸道NLH中的濾泡結(jié)構(gòu)比MALT淋巴瘤中的更為明顯；同時(shí)大部分MALT淋巴瘤病例存在Ig重排。②套細(xì)胞淋巴瘤：發(fā)生于腸道的套細(xì)胞淋巴瘤可具有類似于腸道NLH的淋巴息肉樣形態(tài)，但套細(xì)胞淋巴瘤表達(dá)cyclinD1及SOX11，CCND1基因轉(zhuǎn)位是其遺傳學(xué)特征，可與腸道NLH鑒別。③十二指腸型濾泡性淋巴瘤：可發(fā)生在十二指腸和回腸末端，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為多發(fā)丘狀或顆粒狀隆起，鏡下黏膜層見多個(gè)淋巴濾泡增生，相當(dāng)于低級別濾泡性淋巴瘤的形態(tài)，十二指腸型濾泡性淋巴瘤存在IgH/bcl-2基因重排，免疫組織化學(xué)染色顯示腫瘤細(xì)胞表達(dá)bcl-2[9]，而腸道NLH不表達(dá)bcl-2，兩者也可通過Ig重排鑒別。本研究36例患者中19例進(jìn)行了Ig基因重排檢測，結(jié)果均為陰性，提示Ig基因重排檢測可作為腸道NLH和腸道淋巴瘤鑒別診斷的方法之一。

通常認(rèn)為免疫因素在腸道NLH的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，腸道NLH可發(fā)生于免疫缺陷、低丙種球蛋白血癥和反復(fù)感染的患者[10-12]，特別是與賈第鞭毛蟲的感染相關(guān)[13-14]，這突出了腸道淋巴組織的內(nèi)源性功能的作用?，F(xiàn)研究顯示HP感染與腸道NLH有關(guān)[8]，患者根除HP后病變明顯消退[3]。本研究36例患者中，5例胃鏡檢查伴有HP感染，腸道NLH與HP感染間的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究；3例外周血檢查分別顯示調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞亞群異常、嗜酸性粒細(xì)胞增多以及結(jié)核桿菌感染，這提示腸道NLH可能與免疫缺陷相關(guān)。有研究結(jié)果顯示，腸道NLH患者還可能合并惡性腫瘤以及胃腸道間質(zhì)瘤等[2,15]。本研究36例中有2例合并惡性腫瘤，1例合并Peutz-Jeghers綜合征， 11例患者存在組織學(xué)類型不同的息肉，其中8例為管狀腺瘤。結(jié)直腸腺瘤是結(jié)直腸腺癌主要的癌前病變[16]，有研究提示一些非外生型結(jié)直腸腺瘤可能起源于淋巴組織相關(guān)的黏膜，并可以進(jìn)一步發(fā)展為早期結(jié)直腸癌[17]，但腸道NLH與結(jié)直腸腺癌之間的確切關(guān)系尚不清楚。本研究中8例腸道NLH合并管狀腺瘤的病例隨訪期間尚未發(fā)現(xiàn)癌變。

通常認(rèn)為腸道NLH為自限性疾病，可自行消退或經(jīng)局部切除可治愈[18]。研究表明腸道NLH與腸外淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有關(guān)[15]。JONSSON等[19]曾報(bào)道1例同時(shí)患有胃大B細(xì)胞淋巴瘤及腸道NLH的患者，在經(jīng)過CHOP方案化療后，增生的淋巴組織隨著淋巴瘤的緩解而完全消失，在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)再次出現(xiàn)，但對于正常淋巴組織何時(shí)變?yōu)樵錾曰蚝螘r(shí)變?yōu)椴±硇栽錾?，沒有明確或有效的判斷標(biāo)準(zhǔn)[19]。本研究中，1例11歲患兒因腸外(左扁桃體)高級別B細(xì)胞淋巴瘤行化療期間，PET/CT檢查顯示腸壁增厚，內(nèi)鏡活檢病理檢查診斷為回腸末端NLH，并且外周血檢查提示調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞亞群異常。這種腸外淋巴瘤和腸道NLH之間的相關(guān)性目前并不清楚，推測可能是由于腸道內(nèi)未知的抗原刺激，使得淋巴濾泡出現(xiàn)增生，也可能是副腫瘤綜合征的一種表現(xiàn)。

綜上所述，腸道NLH是一種極為罕見的腸道良性病變，診斷及鑒別診斷需要依靠內(nèi)鏡檢查、病理組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、免疫組織化學(xué)表達(dá)及基因檢測結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與免疫缺陷、賈第鞭毛蟲感染和HP感染等有關(guān)，并可能與一些惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸相關(guān)。腸道NLH本身通常不需要特別干預(yù)，但其相關(guān)或可能伴隨的其他腫瘤需要引起注意。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

作者貢獻(xiàn)：郭芷含、何冰參與了研究設(shè)計(jì)、論文的寫作和修改；計(jì)曉彬、代曉艷、史海磊、武杰參與了研究的實(shí)施。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions： The study was designed, drafted and revised byGUOZhihanandHEBing.JIXiaobin,DAIXiaoyan,SHIHailei, andWUJieparticipated in the implementation of the study. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.