潘彩霞 賴己創(chuàng) 過新民 陳楚坪 薛福龍 華 興 冉建民

暨南大學(xué)附屬廣州紅十字會醫(yī)院 廣東廣州 510220

甲狀腺癌尤其是乳頭狀甲狀腺癌(PTC)在世界范圍內(nèi)的患病率和死亡率近年來都呈逐漸上升趨勢[1]。2017年WHO根據(jù)最新研究進(jìn)展及基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)制定了甲狀腺腫瘤的最新分類標(biāo)準(zhǔn)[2]，增加了甲狀腺交界性腫瘤和其他包裹性濾泡性腫瘤，后者包括惡性潛能未定的腫瘤(UMP)及具有乳頭樣核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤(noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, NIFTP)。NIFTP曾被命名為“包裹性的濾泡亞型乳頭狀甲狀腺癌(EFVPTC)”，其表現(xiàn)為PTC的細(xì)胞核特征，但包膜完整、呈濾泡性生長，已有幾項隊列研究顯示其預(yù)后良好[3]。甲狀腺細(xì)針穿刺(FNA)細(xì)胞病理學(xué)(FNAC)是目前術(shù)前甲狀腺癌定性診斷的最重要手段[4-5]，其官方標(biāo)準(zhǔn)診斷系統(tǒng)“the Bethesda System for Reporting Thyroid Cytology (TBSRTC)”也已引入NIFTP的概念作為對不同分級甲狀腺結(jié)節(jié)預(yù)后和治療方法推薦的基礎(chǔ)[6]。由于缺乏術(shù)前客觀的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前多數(shù)NIFTP患者仍然作為傳統(tǒng)的EFVPTC而采用甲狀腺全切術(shù)，從而導(dǎo)致手術(shù)風(fēng)險增大、術(shù)后終生甲狀腺功能減退發(fā)生率增高需甲狀腺素替代治療等不良后果。本文分析1例典型的NIFTP患者的診治資料，發(fā)現(xiàn)術(shù)前甲狀腺超聲影像特點結(jié)合FNAC或可提示NIFTP診斷的可能性，從而避免該型甲狀腺結(jié)節(jié)的過度治療。

1 病例資料

患者男性，50歲，8年前體檢時甲狀腺超聲發(fā)現(xiàn)左側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，血甲狀腺功能檢測無異常，患者無明顯自覺不適，未做特殊處理。近半年來患者自覺頸部較前增大，手可觸及局部有“較硬”腫物，無疼痛等不適。既往無甲狀腺疾病史和其他特殊病史；無頸部放射病史。無甲狀腺疾病家族史。門診查體：甲狀腺左側(cè)葉局部凸起，觸診于上極可及大小約1.5×1.5 cm左右的結(jié)節(jié)，質(zhì)地硬，無壓痛，隨吞咽活動；心率80次/分，律齊；余無明顯陽性體征。復(fù)查甲狀腺超聲提示：甲狀腺右側(cè)葉及峽部正常；左側(cè)葉多個無回聲結(jié)節(jié)，較大者位于上極，大小約16×10 mm，周邊見低回聲暈及環(huán)狀強(qiáng)回聲，其深部似可見一極低回聲結(jié)節(jié)，大小約5.5×4.3 mm，縱橫比失調(diào) (圖1A)；較大結(jié)節(jié)周邊及瘤內(nèi)血運(yùn)豐富(圖1B)。血甲狀腺功能：游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)均于正常范圍；甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、過氧化物酶抗體(TPOAb)均陰性。血腫瘤標(biāo)志物未見異常。

注：圖1A，灰階下可見左側(cè)甲狀腺上極結(jié)節(jié)，橢圓形生長，邊界清楚，邊緣鈣化；結(jié)節(jié)下方似可見一小結(jié)節(jié)，后方衰減。

為明確左側(cè)結(jié)節(jié)性質(zhì)及決定進(jìn)一步治療措施，對患者左側(cè)較大結(jié)節(jié)及其深面疑似結(jié)節(jié)行B超引導(dǎo)下FNA術(shù)。FNAC顯示(圖2A、2B)：濾泡細(xì)胞部分重疊，細(xì)胞核圓形或卵圓形，可見核溝及可疑核內(nèi)包涵體，未見沙礫體，診斷為性質(zhì)未定的細(xì)胞非典型病變(Bethesda III類)。患者甲狀腺超聲顯示左側(cè)葉較大結(jié)節(jié)呈濾泡性腫瘤特點、有鈣化；同時結(jié)節(jié)FNAC提示細(xì)胞具有PTC細(xì)胞核特征，故考慮患者NIFTP的可能性較大。根據(jù)新版TBSRTC[4]的治療推薦，建議患者行左側(cè)腺葉切除術(shù)?；颊咦詈笥谇荤R下行“左側(cè)甲狀腺全切除術(shù)+峽部切除術(shù)”。術(shù)后病理結(jié)果顯示(圖2C、2D)：腫瘤細(xì)胞呈乳頭狀或濾泡狀生長，形成一境界清楚的結(jié)節(jié)；乳頭或可見纖維血管軸心，細(xì)胞排列擁擠，核立方狀，核呈毛玻璃樣，部分腫瘤細(xì)胞胞漿豐富透亮，輕度異型，局灶鈣化。免疫組化染色顯示：CK19(+)，galectin-3(+)，BRAF(-)，CyclinD1(+)，p53(約10%+)，Ki67(約2%+)。綜合診斷考慮NIFTP?；颊咝g(shù)后一般情況良好。

2 討論

NIFTP的概念提出后，多學(xué)科專家小組對其診斷標(biāo)準(zhǔn)也進(jìn)行了擴(kuò)展和完善。目前采用的是2018年6月的修訂標(biāo)準(zhǔn)[7]，該標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于核評分的說明是典型的NIFTP核評分一般為2分，對于核評分為3分的可行BRAF600E突變檢測，但并不強(qiáng)制。結(jié)合該診斷標(biāo)準(zhǔn)，本例患者左側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)境界清楚、濾泡生長模式且無典型乳頭結(jié)構(gòu)、無沙礫體、未見其他特殊生長模式、核評分2分、無血管及腫瘤包膜浸潤、無瘤性壞死且Ki67僅約2%、免疫組化染色BRAF(-)，可明確診斷為NIFTP，最終采取腺葉切除術(shù)。而如果根據(jù)2017年前的標(biāo)準(zhǔn)診斷為EFVPTC則可能采取甲狀腺全切除術(shù)，從而可能出現(xiàn)終生L-T4替代治療等不良后果。因此NIFTP概念的引入是甲狀腺結(jié)節(jié)臨床管理中的重要進(jìn)步。

注：圖2A～B甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞病理(HE 400×)，部分濾泡細(xì)胞核大、重疊，可見核溝及可疑包涵體；圖2C～D術(shù)后病理(HE 200×)，細(xì)胞呈濾泡或非典型乳頭狀生；可見毛玻璃核；無血管及包膜浸潤

NIFTP的病理診斷仍以術(shù)后病理診斷為主，具有滯后性。即使術(shù)中采用冰凍切片技術(shù)，也可能在PTC和濾泡癌難以鑒別的情況下采用甲狀腺全切除及頸部淋巴結(jié)清掃、甚至術(shù)后加用131I治療。對于可能為NIFTP的甲狀腺結(jié)節(jié)，如何進(jìn)行術(shù)前的預(yù)判具有重要意義。國內(nèi)蘇鵬等[8]回顧性分析2 838例FNA標(biāo)本及其部分手術(shù)病例，發(fā)現(xiàn)根據(jù)新版Bethesda診斷標(biāo)準(zhǔn)甲狀腺交界性腫瘤(包括NIFTP)的診斷率低，且多數(shù)歸類為IV類(濾泡/可疑濾泡性腫瘤)、V類(可疑惡性)或VI類(惡性)三組，提示單純的FNAC對于NIFTP的鑒別意義不大且可能存在過度診斷。術(shù)前甲狀腺超聲對于結(jié)節(jié)的定位和性質(zhì)均具有重要意義。Yang等[9]回顧性分析了美國放射學(xué)會(ACR)2017年新的TI-RADS(Thyroid Imaging, Reporting, and Data System)分級系統(tǒng)對NIFTP與PTC的鑒別意義，納入患者均有嚴(yán)格的FNAC作為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)認(rèn)為TI-RADS分級為3級以下的結(jié)節(jié)需術(shù)后病理提供血管或包膜浸潤的證據(jù)是否存在來區(qū)分NIFTP和PTC?？梢姛o論是單純的FNAC或甲狀腺超聲分級均不足以在術(shù)前對NIFTP的可能進(jìn)行預(yù)判。但甲狀腺超聲結(jié)合FNAC可能是一種可行的途徑，甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前有如下特征的應(yīng)考慮NIFTP可能及制定盡量保存甲狀腺功能的手術(shù)方案：①甲狀腺超聲顯示典型的濾泡腫瘤結(jié)節(jié)，邊界清楚、血流豐富；但可出現(xiàn)濾泡性腫瘤的非典型特征如周邊鈣化、附屬結(jié)節(jié)等。②B超引導(dǎo)下FNAC出現(xiàn)PTC細(xì)胞核特征，包括核重疊、核大、核溝、包涵體等，但不會出現(xiàn)沙礫體。為提高FNAC診斷的特異性，應(yīng)采用多點穿刺、負(fù)壓抽吸、液基細(xì)胞技術(shù)等以保證獲得足夠的細(xì)胞標(biāo)本量。

綜上所述，臨床甲狀腺結(jié)節(jié)管理中應(yīng)重視NIFTP的特殊性而避免過度的手術(shù)切除。精確而謹(jǐn)慎的甲狀腺超聲檢查結(jié)合高質(zhì)量的細(xì)胞病理學(xué)分析有助于術(shù)前的預(yù)判。由于NIFTP在甲狀腺結(jié)節(jié)中的比例較少，且本文僅系統(tǒng)分析了1例患者的診治資料，其可行性尚需較大樣本量的臨床隊列研究加以證實。