張迎迎 張濤 張雪穎

【摘要】 目的：探討25羥維生素D[25 hydroxyvitamin D，25-（OH）D]及脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）水平與中年高血壓人群頸動脈斑塊形成的關(guān)系。方法：選取錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院2019年7月-2021年10月就診的100例原發(fā)性高血壓合并頸動脈斑塊形成的中年患者（40歲≤年齡<60歲）作為斑塊組，另選取100例單純原發(fā)性高血壓中年患者作為對照組。比較兩組臨床資料，分析中年高血壓人群頸動脈斑塊形成的影響因素;分析25-（OH）D和Lp-PLA2預(yù)測中年高血壓患者斑塊形成的價值;分析25-（OH）D與Lp-PLA2的相關(guān)性。結(jié)果：斑塊組年齡、吸煙史、高血壓病程、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、Lp-PLA2均高于對照組（P<0.05）。斑塊組高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、25-（OH）D均低于對照組（P<0.05）。兩組性別、飲酒史、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、高血壓分級、甘油三酯（triglyceride，TG）、尿酸（uric acid，UA）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。年齡、TC、Lp-PLA2是中年高血壓患者斑塊形成的獨立危險因素，HDL-C、25-（OH）D是保護因素（P<0.05）。25-（OH）D、Lp-PLA2預(yù)測斑塊形成的最佳截斷值分別為23.84 ng/mL，424.45 U/L，曲線下面積（AUC）分別是0.927、0.916。25-（OH）D與Lp-PLA2呈負相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：年齡、TC和Lp-PLA2是中年高血壓人群頸動脈斑塊形成的獨立危險因素，HDL-C、25-（OH）D是其保護因素。25-（OH）D、Lp-PLA2對中年高血壓人群頸動脈斑塊形成的預(yù)測價值較高，且二者呈負相關(guān)。臨床中應(yīng)加強對中年高血壓人群25-（OH）D和Lp-PLA2的監(jiān)測，有利于早期發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊形成。

【關(guān)鍵詞】 中年人群 高血壓 頸動脈斑塊 25羥維生素D 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2

Relationship between 25 Hydroxyvitamin D and Lipoprotein-associated Phospholipase A2 Levels and Carotid Plaque Formation in Middle-aged Hypertensive Population/ZHANG Yingying， ZHANG Tao， ZHANG Xueying. //Medical Innovation of China， 2022， 19（10）： 0-027

[Abstract] Objective： To investigate the relationship between 25 hydroxyvitamin D [25 hydroxyvitamin D， 25-（OH）D] and lipoprotein-associated phospholipase A2 （Lp-PLA2） levels and carotid artery plaque formation in middle-aged hypertensive patients. Method： A total of 100 middle-aged patients （40 ≤age <60 years old） with essential hypertension complicated with carotid plaque in the First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University from July 2019 to October 2021 were selected as the plaque group， and 100 middle-aged patients with simple essential hypertension were selected as the control group. The clinical data of the two groups were compared to analyze the influencing factors of carotid plaque formation in middle-aged hypertension patients. The value of 25-（OH）D and Lp-PLA2 in predicting plaque formation in middle-aged hypertensive patients was analyzed. The correlation between 25-（OH）D and Lp-PLA2 was analyzed. Result： Age， smoking history， hypertension course， fasting plasma glucose （FPG）， homocysteine （Hcy）， total cholesterol （TC） and Lp-PLA2 were higher than those in control group （P<0.05）. High-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） and 25-（OH）D in plaque group were lower than those in control group （P<0.05）. There were no statistically significant differences between the two groups in gender， drinking history， body mass index （BMI）， hypertension grade， triglyceride （TG）， uric acid （UA）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） （P>0.05）. Age， TC and Lp-PLA2 were independent risk factors for plaque formation in middle-aged hypertensive patients， while HDL-C and 25-（OH）D were protective factors （P<0.05）. The best truncation values of 25-（OH）D and Lp-PLA2 for predicting plaque formation were 23.84 ng/mL and 424.45 U/L， respectively， and the area under curve （AUC） was 0.927 and 0.916， respectively. 25-（OH）D was negatively correlated with Lp-PLA2 （P<0.05）. Conclusion： Age， TC and Lp-PLA2 are independent risk factors for carotid plaque formation in middle-aged hypertensive patients， while HDL-C and 25-（OH）D are protective factors. 25-（OH）D and Lp-PLA2 have higher predictive value for carotid plaque formation in middle-aged hypertensive patients， and they are negatively correlated. It is necessary to strengthen the monitoring of 25-（OH）D and Lp-PLA2 in middle-aged patients with hypertension in clinical practice， which is conducive to early detection of carotid plaque formation.

[Key words] Middle-aged population Hypertension Carotid plaque 25-（OH）D Lp-PLA2

First-authors address： First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University， Jinzhou 121012， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.10.006

隨著疾病的年輕化，中年人群不僅是社會的中流砥柱，更是新發(fā)疾病的青睞對象，應(yīng)該被足夠重視。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是多種危險因素綜合導致尚不清楚確切病因的慢性進行性血管疾病。通過超聲對頸動脈觀察的結(jié)果，同時結(jié)合危險因素水平綜合評估，可以對機體的各大動脈進行預(yù)測。目前發(fā)現(xiàn)長期的高血壓使血管內(nèi)皮細胞損傷、發(fā)生氧化應(yīng)激和炎癥進而導致AS進展[1]。

25-（OH）D是一種開環(huán)甾類的類固醇激素，除了調(diào)節(jié)鈣磷代謝，同時也參與血糖、血脂、自身免疫、組織炎癥、炎癥細胞及因子分泌的調(diào)節(jié)，從而參與AS的發(fā)生發(fā)展[2-3]。Lp-PLA2是一種特異性強，活性穩(wěn)定的血管炎癥標志物，參與脂代謝、炎癥的發(fā)生和級聯(lián)放大，最終導致頸動脈斑塊形成[4]。本研究分析了25-（OH）D、Lp-PLA2二者水平相關(guān)性及其與中年高血壓患者頸動脈斑塊形成的關(guān)系研究較少，旨在為血管疾病的防治提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取100例錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院2019年7月-2021年10月就診的中年（40歲≤年齡<60歲）原發(fā)性高血壓合并頸動脈斑塊形成的患者作為斑塊組，同時用隨機數(shù)字表法選取100例單純原發(fā)性高血壓中年患者作為對照組，共選取高血壓患者200例，其中男108例，女92例。納入標準：符合《中國高血壓防治指南》2018年修訂版中原發(fā)性高血壓診斷標準。排除標準：3個月內(nèi)服用過或正在服用可能影響25-（OH）D、Lp-PLA2藥物者;6個月內(nèi)手術(shù)、創(chuàng)傷、應(yīng)激者;甲狀腺及甲狀旁腺功能異常、免疫系統(tǒng)疾病;中重度心、肝、腎、肺疾病;急、慢性感染性或胃腸道疾病;惡性腫瘤者。依據(jù)頸動脈超聲，將斑塊已形成的100例患者作為斑塊組，無斑塊形成的100例患者作為對照組。本研究已經(jīng)倫理委員會批準。

1.2 方法 詳細收集并記錄患者性別、年齡、吸煙史（當前吸煙或以前累計吸煙至少>100支）飲酒史（過去一年中每周至少飲酒一次，或每天飲酒量折合成酒精后≥15 g）、體重指數(shù)（BMI）、高血壓分級及病程[5]。采集所有患者禁食后約8 h的空腹晨起靜脈血，采用日立7600-020全自動生化分析儀檢測FPG、TC、HDL-C、LDL-C、TG、UA;采用循環(huán)酶法檢測Hcy，試劑盒來自北京康思潤業(yè);采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法測定25-（OH）D濃度，專用試劑盒來自上海羅氏;采用酶活性法測定

Lp-PLA2活性水平，試劑盒來自蘇州博源醫(yī)療科技。選擇臨床經(jīng)驗豐富的2名超聲影像科的醫(yī)生使用東芝APLIO500彩色多普勒超聲診斷儀對所有入選的對象行雙側(cè)頸動脈檢查，頸動脈斑塊彩色多普勒超聲診斷標準：測量雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜中層厚度（intima media thickness，IMT），IMT≥1.5 mm，或高于其周邊1/2診斷為頸動脈斑塊形成，否則判定為無斑塊形成[6]。

1.3 觀察指標 比較兩組患者的年齡、性別、吸煙飲酒史、高血壓分級及病程、BMI、FPG、TC、LDL-C、HDL-C、TG、UA、Hcy、Lp-PLA2、25-（OH）D，進一步使用二元logistic回歸分析斑塊形成的獨立影響因素;繪制ROC曲線以評估血清25-（OH）D、Lp-PLA2對斑塊形成的預(yù)測價值。采用Pearson分析Lp-PLA2與25-（OH）D的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 26.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗;用K-S檢驗計量資料的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，比較采用獨立樣本t檢驗;使用二元logistic回歸分析形成斑塊的獨立影響因素;ROC曲線評估血清25-（OH）D、Lp-PLA2對斑塊形成的預(yù)測價值。檢驗25-（OH）D、Lp-PLA2相關(guān)性使用Pearson分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 斑塊組年齡、吸煙人數(shù)、高血壓病程均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組性別、飲酒史、高血壓分級、BMI比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組實驗室生化指標比較 斑塊組FPG、TC、Hcy、Lp-PLA2均高于對照組，HDL-C、25-（OH）D

均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組LDL-C、TG、UA比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 中年高血壓患者斑塊形成的影響因素分

析 年齡、TC、Lp-PLA2、HDL-C、25-（OH）D均為斑塊形成的影響因素（P<0.05），其中年齡、TC、Lp-PLA2是中年高血壓患者斑塊形成的危險因素，每增加1個單位斑塊形成的風險分別增加16.0%、105.4%、1.3%;HDL-C、25-（OH）D是動脈血管的保護因素，每增加1個單位斑塊形成的風險分別降低98.7%，32.2%。見表3。

2.4 25-（OH）D和Lp-PLA2預(yù)測中年高血壓患者斑塊形成的價值 25-（OH）D、Lp-PLA2預(yù)測斑塊形成的最佳截斷值分別為23.84 ng/mL，424.45 U/L，曲線下面積（AUC）分別是0.927、0.916。見表4、圖1。

2.4 25-（OH）D與Lp-PLA2的相關(guān)性 25-（OH）D與Lp-PLA2呈負相關(guān)（r=-0.761，P<0.001），見圖2。

3 討論

目前研究已知AS是高血壓、高血糖、高血脂、高尿酸等眾多因素作用于血管導致的慢性炎癥病變的結(jié)果，應(yīng)進行初期的識別和及時干預(yù)，長期的防治可以降低AS的并發(fā)癥[7-8]。眾多危險因素中，高血壓與頸動脈斑塊形成密切相關(guān)，研究中年高血壓人群AS意義重大[9]。長期高血壓對血管內(nèi)皮細胞造成機械損傷，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)的同時黏附因子表達、炎癥因子分泌增加，刺激巨噬細胞吞噬脂質(zhì)沉積，血糖血脂等異常加速了頸動脈斑塊形成。最近有研究發(fā)現(xiàn)25-（OH）D、Lp-PLA2也參與了頸動脈斑塊形成，但關(guān)于中年高血壓人群的研究較少[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)在中年高血壓人群中年齡、吸煙、高血壓病程、FPG、TC、Hcy、Lp-PLA2、HDL-C、25-（OH）D與斑塊形成相關(guān)，同時使用二元logistic回歸分析排除相互影響后發(fā)現(xiàn)年齡、TC、Lp-PLA2均為斑塊形成的危險因素，HDL-C、25-（OH）D均為保護因素（P<0.05）。既往已證實隨著年齡、血脂及同型半胱氨酸的增加形成斑塊的風險增加。近期研究發(fā)現(xiàn)很多細胞中表達25-（OH）D受體，不僅表達在鈣磷代謝相關(guān)細胞中，其還在人體巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞等眾多細胞中表達，其中也包括各種免疫細胞，整體綜合調(diào)節(jié)25-（OH）D與其位于不同細胞上的受體反應(yīng)后達到機體的平衡[11-12]。Zhang等[13]研究表明

25-（OH）D降低至30 ng/mL以下時抑制機體腎素-血管緊張素系統(tǒng)作用減弱，罹患高血壓的風險明顯增加。25-（OH）D低水平時血管阻力增大，內(nèi)皮細胞損傷黏附性增高、血管彈性下降、血小板活化增加、單核、巨噬細胞聚集和炎癥因子（C反應(yīng)蛋白、白介素、Lp-PLA2等）分泌增多進而導致AS[14-15]。Hao等[16]的研究也表明血清25-（OH）D水平被確定為斑塊和無斑塊者AS的獨立保護因子。劉碧清等[17]的研究表明25-（OH）D高水平時促進冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成。

Lp-PLA2是有降解血小板活化因子和水解氧化磷脂作用的一種絲氨酸酯酶[18]。主要是由成熟巨噬細胞、淋巴細胞分泌，在血液中以20%的HDL-Lp-PLA2和80%的LDL-Lp-PLA2 復合物形式存在。溶血磷脂酰膽堿（lysoPC）和氧化非酯化脂肪酸是LDL-C上的氧化卵磷脂被Lp-PLA2水解產(chǎn)生，lysoPC在血管壁發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，衍生了強大的致炎作用導致動脈內(nèi)皮細胞損傷，加快巨噬細胞生成并吞噬氧化型LDL變成泡沫細胞，同時更多的Lp-PLA2被分泌，加劇炎癥反應(yīng)，導致頸動脈形成斑塊[19]。與HDL結(jié)合具有抗AS作用，Huang等[19]的最新研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2結(jié)構(gòu)中N端部分與LDL結(jié)合，C端部分與HDL結(jié)合，當N端糖基化阻礙了與HDL結(jié)合。本研究發(fā)現(xiàn)在中年高血壓患者中25-（OH）D和Lp-PLA2的呈負相關(guān)（P<0.05），文獻[20]表明在糖尿病患者中25-（OH）D與

Lp-PLA2呈負相關(guān)。得到以上結(jié)果可能因為北方飲食習慣為高鹽高脂高糖，陽光照射相對較少，中年人群室內(nèi)工作環(huán)境較從前增多，食材中粗糧及蔬菜比例下降的原因。研究因地域和樣本量小而有一定局限性，待今后擴大樣本量進一步完善本研究。低25-（OH）D和高Lp-PLA2是導致頸動脈形成斑塊的危險因素，本研究發(fā)現(xiàn)25-（OH）D<23.84 ng/mL，Lp-PLA2>424.45 U/L對預(yù)測斑塊形成有很大價值，在此前積極預(yù)防，可能會減少血管疾病相關(guān)事件的發(fā)生。

綜上所述，年齡、TC和Lp-PLA2是中年高血壓人群頸動脈斑塊形成的危險因素，HDL-C、

25-（OH）D是其保護因素。25-（OH）D、

Lp-PLA2對中年高血壓人群頸動脈斑塊形成的預(yù)測價值較高，且二者呈負相關(guān)。臨床中應(yīng)加強對中年高血壓人群25-（OH）D和Lp-PLA2的監(jiān)測，有利于早期發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊形成。

參考文獻

[1] POZNYAK A V，BHARADWAJ D，PRASAD G，et al.Renin-Angiotensin System in Pathogenesis of Atherosclerosis and Treatment of CVD[J].Int J Mol Sci，2021，22（13）：6702.

[2] NITSA A，TOUTOUZA M，MACHAIRAS N，et al.Vitamin D in Cardiovascular Disease[J].In Vivo，2018，32（5）：977-981.

[3] OUDSHOORN C，MEZZADRI M，COLIN E M，et al.Serum vitamin D levels are associated with structural and functional properties of the carotid artery in older men and women[J].Eur Geriatr Med，2020，11（3）：409-415.

[4] CHARNIOT J C，KHANI-BITTAR R，ALBERTINI J P，et al.

Interpretation of lipoprotein-associated phospholipase A2 levels is influenced by cardiac disease，comorbidities，extension of atherosclerosis and treatments[J].Int J Cardiol，2013，168（1）：132-138.

[5] SPANNELLA F，DI PENTIMA C，GIULIETTI F，et al.

Prevalence of Subclinical Carotid Atherosclerosis and Role of Cardiovascular Risk Factors in Older Adults：Atherosclerosis and Aging are Not Synonyms[J].High Blood Press Cardiovasc Prev，2020，27（3）：231-238.

[6] WANG W，JIANG B，SUN H，et al.Prevalence，Incidence，and Mortality of Stroke in China：Results from a Nationwide Population-Based Survey of 480 687 Adults[J].Circulation，2017，135（8）：759-771.

[7]趙連友，孫英賢，李玉明，等.高血壓合并動脈粥樣硬化防治中國專家共識[J].中華高血壓雜志，2020，28（2）：116-123.

[8]王淼，劉靜，趙冬.中國心血管病預(yù)防指南（2017）動脈粥樣硬化性心血管病發(fā)病危險評估方法概述[J].中國循環(huán)雜志，2018，33（S2）：10-13.

[9]趙冬.中國成人高血壓流行病學現(xiàn)狀[J].中國心血管雜志，2020，25（6）：513-515.

[10]秦雅紅，張振剛，何維，等.動脈粥樣硬化易損斑塊血清標志物研究進展[J].國際心血管病雜志，2020，47（4）：196-200.

[11] BENNETT A L，LAVIE C J.Vitamin D Metabolism and the Implications for Atherosclerosis[J].Adv Exp Med Biol，2017，996：185-192.

[12] PACIFICO L，ANANIA C，OSBORN J F，et al.Low

25（OH）D3 levels are associated with total adiposity，metabolic syndrome，and hypertension in Caucasian children and adolescents[J].Eur J Endocrinol，2011，165（4）：603-611.

[13] ZHANG D，CHENG C，WANG Y，et al.Effect of Vitamin D on Blood Pressure and Hypertension in the General Population：An Update Meta-Analysis of Cohort Studies and Randomized Controlled Trials[J/OL].Prev Chronic Dis，2020，17：E3.

[14]赫連曼，蔣玲，王浩，等.原發(fā)性高血壓患者25羥基維生素D水平與血管內(nèi)皮功能及血漿腎素活性的相關(guān)性[J].中華高血壓雜志，2019，27（1）：48-52.

[15] TAY H M，YEAP W H，DALAN R，et al.Increased monocyte-platelet aggregates and monocyte-endothelial adhesion in healthy individuals with vitamin D deficiency[J].FASEB J，2020，34（8）：11133-11142.

[16] HAO Y，MA X，LUO Y，et al.Additional role of serum 25-hydroxyvitamin D3 levels in atherosclerosis in Chinese middle-aged and elderly men[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2014，41（3）：174-179.

[17]劉碧清，袁貴麗，劉鴻濤，等.血清25羥基維生素D水平與冠心病病人冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的相關(guān)性分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2020，18（20）：3428-3430.

[18]陳世豪，譚柏松，張偉堅.原發(fā)性高血壓伴頸動脈粥樣硬化與脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2活性水平相關(guān)性研究[J].海南醫(yī)學，2015，26（3）：380-382.

[19] HUANG F，WANG K，SHEN J.Lipoprotein-associated phospholipase A2：The story continues[J].Med Res Rev，2020，40（1）：79-134.

[20] ZHANG Q，WU Y，LU Y，et al.Role of vitamin D in risk factors of patients with type 2 diabetes mellitus[J].Med Clin（Barc），2020，154（5）：151-156.

（收稿日期：2021-10-21） （本文編輯：田婧）