薛 林，臧 雯，楊莉萍，李健鷹

(河北省石家莊市人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，河北 石家莊 050000)

鼻竇炎與鼻息肉是常見的耳鼻喉疾病，中國人群慢性鼻竇炎的總患病率為8%[1]，鼻息肉在人群中的發(fā)病率為1%～4%[2]。當(dāng)藥物治療無效時(shí)，可考慮行手術(shù)治療，首選鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)，指在鼻內(nèi)鏡監(jiān)視下，糾正鼻腔解剖學(xué)異常，清除不可逆病變，盡可能保留鼻-鼻竇黏膜。鼻內(nèi)鏡手術(shù)有創(chuàng)傷小，視野開闊等優(yōu)點(diǎn)，但術(shù)中出血可能影響術(shù)中視野，導(dǎo)致手術(shù)并發(fā)癥。因此減少術(shù)中出血、促進(jìn)鼻黏膜愈合可有效預(yù)防手術(shù)并發(fā)癥。既往研究證明，云南白藥可有效止血和促進(jìn)傷口愈合[3-5]。目前缺乏關(guān)于云南白藥膠囊減少鼻內(nèi)鏡術(shù)中出血的相關(guān)研究，本研究旨在評價(jià)云南白藥膠囊減少鼻竇炎/鼻息肉鼻內(nèi)鏡術(shù)中出血及促進(jìn)鼻腔黏膜愈合的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年9月—2020年3月期間，納入北京同仁醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、上海市第一人民醫(yī)院、南京軍區(qū)總醫(yī)院、石家莊市第一醫(yī)院、杭州市師范大學(xué)附屬醫(yī)院、四川省人民醫(yī)院7家醫(yī)院符合標(biāo)準(zhǔn)的患者200例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和安慰劑組，每組100例。

所有患者均知情同意且簽署知情同意書。本研究經(jīng)所有醫(yī)院的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為慢性鼻竇炎/鼻息肉，且鼻竇CT掃描Lund-Mackay評分[1]為8～18分者；②術(shù)前檢查美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists，ASA)Ⅰ～Ⅱ級手術(shù)患者，年齡18～60歲；③自愿受試并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查有出血傾向或凝血功能障礙者；②近兩周內(nèi)服用抗凝血藥物者；③有前期鼻竇手術(shù)者；④合并有嚴(yán)重的心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等疾病、哮喘、糖尿病、高血壓和精神病患者；術(shù)前以下檢查至少具備一項(xiàng)者[血紅蛋白(hemoglobin,Hb)<100 g/L，血小板(platelet，PLT)<80×109/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)>1.5倍正常上限，肌酐(creatinine,Cr)>正常上限]；⑤妊娠、計(jì)劃妊娠及哺乳期婦女；⑥4周內(nèi)曾參加過其他臨床試驗(yàn)者；⑦對兩種以上食物或藥物過敏者；已知對本藥過敏者；過敏體質(zhì)者；⑧研究者認(rèn)為不宜納入者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)過程中，受試者自行退出者；發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者；受試者依從性差，使用藥物<規(guī)定量的80%或>規(guī)定量的120%；破盲或緊急揭盲的病例；誤診、誤納、病例入組后全未用藥或無任何記錄可評價(jià)者。

1.2研究方法

1.2.1試驗(yàn)設(shè)計(jì) 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究，符合入選標(biāo)準(zhǔn)、排除和脫落標(biāo)準(zhǔn)的受試者。本文試驗(yàn)對象選擇研究過程出現(xiàn)脫落率，為更好驗(yàn)證藥物臨床結(jié)果選擇意向性分析(intention to treat set，ITT)人群和符合方案(per protocol set，PP)人群同時(shí)分析，當(dāng)結(jié)果一致有助于確定研究結(jié)論。ITT人群指合格病例和脫落病例的集合，但不包括剔除病例。因?yàn)樵陔S機(jī)對照試驗(yàn)中經(jīng)常會(huì)有失訪的研究對象，失訪的研究對象由于數(shù)據(jù)的缺失，無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，如果是ITT分析，則是將全部患者納入分析，因?yàn)橹型就顺龅难芯繉ο?，往往是因?yàn)椴涣挤磻?yīng)，不能耐受等。而ITT分析納入分析則將最近一次的數(shù)據(jù)納入分析，所以ITT分析的結(jié)果更加保守。PP人群指符合納入標(biāo)準(zhǔn)、不符合排除標(biāo)準(zhǔn)、完成治療方案的病例，即對符合試驗(yàn)方案、依從性好、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例進(jìn)行分析。PP分析，僅納入最終隨訪成功的研究對象，因?yàn)槟軌蜃罱K隨訪成功，往往是耐受良好的患者，因此符合方案集分析，容易高估研究效應(yīng)。

1.2.2用藥方法 試驗(yàn)組和對照組分為給予云南白藥膠囊(250 mg/粒)和安慰劑(空白淀粉膠囊250 mg/粒)。術(shù)前3 d起服用，500 mg/次，4次/d，分別于早上7∶00、中午12∶00、下午5∶00、晚上10∶00口服。手術(shù)當(dāng)天手術(shù)前不服藥，術(shù)后6 h繼續(xù)服用，服法同前，連續(xù)服用至術(shù)后28 d。除試驗(yàn)用藥和術(shù)中用腎上腺素外，試驗(yàn)期間禁止使用具有凝血及出血作用的中西藥物以及其他有可能干擾對本藥療效和安全性觀察的藥物。合并疾病所必須繼續(xù)服用的藥物或其他治療必須在研究病歷上記錄藥名(或其他療法名)、用量、使用次數(shù)和時(shí)間等，以便總結(jié)時(shí)加以分析和報(bào)告。

1.2.3療效評價(jià) 以術(shù)中出血量、單位時(shí)間出血量、鼻黏膜上皮覆蓋情況、Lund-Kennedy內(nèi)鏡黏膜形態(tài)評分[1]為療效指標(biāo)，同時(shí)觀察不良事件。出血量計(jì)算時(shí)間：從手術(shù)第一刀開始計(jì)算出血量，手術(shù)結(jié)束紗條填塞前終止。術(shù)中專門指定一人測吸引器中的吸入血量，及紗布的稱重(吸血前后紗布的重量)。鼻內(nèi)鏡觀察時(shí)應(yīng)進(jìn)行錄像，并屏幕截圖，以供評價(jià)愈合療效及存檔備查。圖片應(yīng)上傳至統(tǒng)一的郵箱，并專門指定一人閱片，以保證所有病例評價(jià)尺度的一致性。在術(shù)后、2、4、6、8周進(jìn)行鼻內(nèi)鏡觀察，比較兩組Lund-Kennedy內(nèi)鏡黏膜形態(tài)評分的差異。

術(shù)中出血量計(jì)算：吸引器吸入血量+(吸血后紗布重量-吸血前紗布重量)。

單位時(shí)間出血量(mL/min)=術(shù)中出血量(mL)/手術(shù)時(shí)間(min)。

鼻黏膜療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①痊愈：術(shù)腔已完全上皮化，無分泌物潴留；②好轉(zhuǎn)：術(shù)腔大部分上皮化，但有遷延性炎癥或少量分泌物；③無效：術(shù)腔息肉樣黏膜水腫，有較多分泌物，竇口或術(shù)腔閉塞。

1.2.4安全性評價(jià) 如實(shí)填寫不良事件記錄表，記錄不良事件的發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間采取的有效措施和轉(zhuǎn)歸。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SAS 9.1.3統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、重復(fù)測量的方差分析；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 共納入患者200例，試驗(yàn)組100例，完成試驗(yàn)92例，脫落8例，其中不良事件1例，缺乏療效0例，違背研究方案0例，失訪5例，被申辦方中止1例，其他1例；對照組100例，完成試驗(yàn)87例，脫落13例其中不良事件0例，缺乏療效0例，違背研究方案1例，失訪10例，被申辦方中止1例，其他1例；納入ITT分析試驗(yàn)組98例，對照組97例；納入PP分析集試驗(yàn)組90例，對照組86例；納入安全性分析集試驗(yàn)組98例，對照組97例。治療前，ITT人群/PP人群患者基本特征、生命體征、Lun-Mackay評分、過敏史、既往史和Lund-Kennedy內(nèi)鏡黏膜形態(tài)評分資料兩組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1～2。

表1 ITT分析下兩組術(shù)前一般資料比較Table 1 Comparison of preoperative general data by ITT analysis between two groups

表1 (續(xù))

表2 PP分析下兩組術(shù)前一般資料比較Table 2 Comparison of preoperative general data by PP analysis between two groups

2.2療效分析

2.2.1術(shù)中出血量情況 ITT人群分析試驗(yàn)組術(shù)中出血量和術(shù)中單位出血量少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PP人群分析試驗(yàn)組術(shù)中出血量和術(shù)中單位出血量少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3～4。

表3 ITT分析下兩組出血量比較Table 3 Comparison of bleeding volume by ITT analysis between two groups

表4 PP分析下兩組出血量比較Table 4 Comparison of bleeding volume by PP analysis between two groups

2.2.2鼻黏膜恢復(fù)情況 ITT人群試驗(yàn)組和對照組術(shù)后8周鼻黏膜上皮覆蓋率痊愈率試驗(yàn)組為56.12%，對照組為38.14%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)；總有效率試驗(yàn)組為92.86%，對照組為76.29%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。PP人群試驗(yàn)組和對照組術(shù)后8周鼻黏膜上皮覆蓋率痊愈率試驗(yàn)組為56.67%，對照組為41.86%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)；總有效率試驗(yàn)組為95.56%，對照組為82.56%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)。

ITT和PP人群試驗(yàn)組和對照組術(shù)后2周、4周、6周、8周Lund-Kennedy內(nèi)鏡黏膜形態(tài)評分呈下降趨勢，但是試驗(yàn)組降低的更多。兩組的組間、時(shí)點(diǎn)間以及組間·時(shí)點(diǎn)間的交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5～6。

表5 ITT分析下兩組各時(shí)段Lund-Kennedy內(nèi)鏡黏膜形態(tài)變化比較Table 5 Comparison of morphological changes of Lund-Kennedy endoscopic mucosa between two groups at different periods by ITT analysis

表6 PP分析下兩組各時(shí)段Lund-Kennedy內(nèi)鏡黏膜形態(tài)變化比較Table 6 Comparison of morphological changes of Lund-Kennedy endoscopic mucosa between two groups at different periods by PP analysis 分)

2.2.3安全性分析 不良事件共發(fā)生2例，其中試驗(yàn)組1例，為持續(xù)發(fā)熱，發(fā)生率為1.02%；對照組1例，為服后胃部不適明顯，發(fā)生率為1.03%；與研究藥物有關(guān)的不良事件對照組1例，發(fā)生率為1.03%；與研究藥物無關(guān)的不良事件試驗(yàn)組1例，發(fā)生率為1.02%；試驗(yàn)組發(fā)生1例導(dǎo)致脫落的不良事件。未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。將與研究藥物有關(guān)的不良事件定義為不良反應(yīng)，試驗(yàn)組未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，對照組發(fā)生不良反應(yīng)1例，兩組不良事件發(fā)生率/不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

鼻竇炎與鼻息肉是耳鼻喉科常見病。藥物治療無效后，鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)是首選的外科治療手段。該手術(shù)創(chuàng)傷小，手術(shù)視野清晰、病變切除徹底，對鼻腔鼻竇生理功能影響小，被廣泛應(yīng)用于鼻竇炎與鼻息肉治療[6]。鼻腔內(nèi)的血管密集，其動(dòng)脈主要來源于眼動(dòng)脈和上頜內(nèi)動(dòng)脈，靜脈則是由克氏靜脈叢構(gòu)成，因此鼻部手術(shù)容易出血，但是傳統(tǒng)外科止血方法有時(shí)難以應(yīng)用[7]。并且術(shù)中出血量大可導(dǎo)致解剖標(biāo)志辨認(rèn)不清，成為手術(shù)并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素之一[1]。研究顯示鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率與傳統(tǒng)手術(shù)方式相比并沒有明顯降低，術(shù)后眶內(nèi)血腫、嚴(yán)重鼻出血均是常見的手術(shù)并發(fā)癥。因此減少手術(shù)出血是預(yù)防手術(shù)并發(fā)癥和加快患者預(yù)后的重要措施之一。

云南白藥是我國經(jīng)典的止血祛瘀消腫良藥，主要由三七、冰片和麝香等藥物組成，具有促進(jìn)血小板凝聚、改善心肌循環(huán)、增加心肌供養(yǎng)，保護(hù)心肌作用；同時(shí)具有抗炎、增強(qiáng)毛細(xì)血管通透性作用[8-9]。云南白藥膠囊廣泛應(yīng)用于多種手術(shù)，可有效減少出血量，促進(jìn)傷口愈合。李勇等[10]研究表明，云南白藥膠囊應(yīng)用于兒童橈骨遠(yuǎn)端骨折復(fù)位經(jīng)皮克氏針治療的臨床效果更好，可有效緩解疼痛、增快骨痂形成、縮短愈合時(shí)間，且無明顯不良反應(yīng)。李寧忱等[11]研究表明，云南白藥膠囊可有效減少經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)中出血、并且無明顯不良反應(yīng)。也有學(xué)者研究了云南白藥膠囊在鼻內(nèi)鏡手術(shù)圍手術(shù)期的應(yīng)用效果，袁曉輝等[12]對比比了云南白藥膠囊與立止血的止血療效，發(fā)現(xiàn)兩種藥物的有效率并無明顯差異；蔡麗等[13]發(fā)現(xiàn)云南白藥膠囊可以有效減少術(shù)中出血量和術(shù)后滲血，并且無明顯不良反應(yīng)。以上研究雖然都研究了云南白藥膠囊對鼻內(nèi)鏡手術(shù)的止血療效，但是評價(jià)指標(biāo)單一，均只有臨床療效的評價(jià)指標(biāo)，難以全面評估云南白藥膠囊的有效性和安全性。本試驗(yàn)采用區(qū)組隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，探析云南白藥膠囊減少鼻竇炎/鼻息肉鼻內(nèi)鏡術(shù)中出血及促進(jìn)鼻腔黏膜愈合的療效和安全性，并使用意向性分析人群和符合方案人群同時(shí)分析，以提高結(jié)果的可靠性。

本研究結(jié)果顯示，云南白藥膠囊可有效減少鼻內(nèi)鏡術(shù)中出血量和單位出血量，提高了術(shù)后8周鼻黏膜覆蓋率，降低Lund-Kennedy內(nèi)鏡黏膜形態(tài)評分的效果更明顯，并且沒有增加不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究沒有采用臨床療效作為評價(jià)指標(biāo)，因?yàn)槟壳斑€沒有指南或者權(quán)威機(jī)構(gòu)明確內(nèi)鏡術(shù)中止血的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，因此我們采用了更為客觀的出血量、單位出血量、鼻黏膜覆蓋率和Lund-Kennedy內(nèi)鏡黏膜形態(tài)評分作為評價(jià)指標(biāo)。研究結(jié)果提示云南白藥膠囊止血效果良好，能有效促進(jìn)鼻黏膜愈合?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明[14-16]，云南白藥膠囊可明顯促進(jìn)堿性成纖維細(xì)胞因子(basic fibroblast factor，bFGF)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的生成，以及可顯著促進(jìn)手術(shù)區(qū)bFGF的表達(dá)和肉芽組織的增生。bFGF與VEGF可促進(jìn)成纖維細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞生成，因此可以加速血管的生長及結(jié)締組織增生，減少組織液滲出，從而達(dá)到促進(jìn)傷口愈合的作用，但是云南白藥作為國家的保密配方，其發(fā)揮止血、促進(jìn)愈合的具體機(jī)制尚不清楚。

云南白藥的安全性，特別是口服制劑的安全性是大家所重點(diǎn)關(guān)注的。本研究中試驗(yàn)組未發(fā)現(xiàn)與研究藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，對照組發(fā)生1例，兩組不良事件發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前國內(nèi)也對云南白藥膠囊的安全性開展了檢測工作，總體來看云南白藥膠囊的不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性高[17]。田璟等[18]對東北、西南地區(qū)二、三級醫(yī)院應(yīng)用云南白藥膠囊數(shù)據(jù)分析表明，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)癥狀，如惡心、嘔吐等，兩地區(qū)云南白藥膠囊的不良反應(yīng)率在0.1%～1%之間，屬于偶見級別，藥物整體安全性高。張琛等[19]對云南地區(qū)1 875例特殊人群患者(老年人、慢性病患者)應(yīng)用云南白藥膠囊進(jìn)行監(jiān)測，云南白藥與其他藥物聯(lián)合使用不良反應(yīng)發(fā)生率僅0.256%，安全性較高。

綜上所述，云南白藥膠囊能有效減少鼻內(nèi)鏡術(shù)中出血量和單位出血量，能有效促進(jìn)鼻黏膜愈合，且無明顯不良反應(yīng)。