張雪鶴

(北京市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，北京 100031)

甲狀腺癌(thyroid carcinoma，TC)是常見惡性腫瘤，2020年我國新發(fā)病例22.1萬例，占所有惡性腫瘤的4.8%[1]。分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)是TC常見類型，來源于濾泡上皮細(xì)胞，占TC的90%及以上，包括濾泡狀癌和乳頭狀癌[2]。手術(shù)是治療DTC的有效方法，術(shù)后再通過131I進(jìn)行清甲、清灶治療，清除頸部殘留的甲狀腺組織，并對(duì)微小病灶進(jìn)行破壞，極大的提升預(yù)后效果[3]。但研究報(bào)道，仍有部分患者術(shù)后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，增加再次手術(shù)概率[4]，而因上次手術(shù)治療瘢痕等因素影響，極大地增加了再次手術(shù)難度和危險(xiǎn)度，易損傷病灶周圍正常組織和神經(jīng)，因此需及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后病灶復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移征象，降低再次手術(shù)概率。超聲是臨床常用的DTC術(shù)后復(fù)發(fā)征象監(jiān)控方法，且隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，其準(zhǔn)確率也得到了提升，廣受醫(yī)學(xué)工作者認(rèn)可。甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)為DTC術(shù)后復(fù)發(fā)特異性血清指標(biāo)，但其水平易受抗甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)干擾，降低其診斷效果[5]。目前大多關(guān)于DTC術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)研究多為超聲檢查或血清Tg、TgAb水平，少有研究報(bào)道其聯(lián)合診斷效率，更鮮有研究報(bào)道TgAb水平對(duì)Tg診斷效率的影響，基于此本研究報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2021年1月我院收治的DTC患者192例為研究對(duì)象，均經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)，并接受131I清除3個(gè)月以上，其中男性87例，女性105例；年齡23～74歲，平均(45.24±3.68)歲；病理類型：濾泡狀甲狀腺癌(follictalar thyroid carcinoma，F(xiàn)TC)27例，乳頭狀甲狀腺癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)165例；TNM分期：Ⅰ期104例，Ⅱ期30例，Ⅲ期37例，Ⅳ期21例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①具備完整的病理資料；②患者及家屬均知情研究；③131I清除治療>3個(gè)月；④可接受長期隨訪者；⑤具備生活自理能力者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月；②智力障礙或精神異常者；③6周內(nèi)手術(shù)史；④重要臟器功能損害者；⑤腦血管意外者。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 所有患者均停用甲狀腺激素1個(gè)月，使用彩色多普勒超聲診斷儀(邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司；型號(hào)：Resona 7，探頭頻率：10 MHz)，指導(dǎo)患者保持仰臥位，將頸前區(qū)充分暴露，行鎖骨上、雙側(cè)頸部、甲狀腺區(qū)淋巴結(jié)超聲檢查，定位可疑淋巴結(jié)，觀察其形態(tài)、大小、邊緣、邊界、鈣化等特征。若存在結(jié)節(jié)性病灶，則記錄其血供、回聲、大小、位置等信息，若有鈣化灶結(jié)節(jié)，則觀察鈣化灶的數(shù)量、大小、有無彗尾征及其周圍組織情況。根據(jù)患者具體情況調(diào)整增益、頻率，以獲得最佳灰階超聲成像質(zhì)量，保存病灶靜態(tài)和動(dòng)態(tài)圖像，發(fā)送至影像工作站，由2名高資歷影像師共同分析，若意見不一則共同協(xié)商。并收集3 mL晨起空腹靜脈血，3 000 r/min離心，離心半徑10 cm，取上清液，選擇全自動(dòng)電化學(xué)分析儀(奧地利微電子公司型號(hào)：SmartChem 200)，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清Tg、TgAb水平，試劑盒由北方生物技術(shù)研究所有限公司提供，所有操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。再次131I清除治療1周后行131I全身單光子發(fā)射斷層成像儀(single photon emission computed tomography，SPECT)顯像(131I-WBS)，以評(píng)價(jià)超聲和Tg、TgAb水平對(duì)DTC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值，并分析TgAb對(duì)Tg的影響。

1.3判斷標(biāo)準(zhǔn) ①頸部檢查：甲狀腺超聲顯示淋巴結(jié)增大表示陽性[6]。②Tg水平：根據(jù)文獻(xiàn)[7]研究結(jié)果，將Tg<10 μg/L設(shè)為陰性，反之陽性。③DTC術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移：參考文獻(xiàn)[8]制定的標(biāo)準(zhǔn)，131I清除治療1周后全身顯像(whole body scan,WBS)未顯示異常放射性濃聚為陰性，反之為陽性；若WBS顯示陰性而Tg陽性，則3～6個(gè)月后再行檢測(cè)，若Tg仍為陽性，則再行131I清除治療，再以WBS陽性或陰性結(jié)果判斷。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；采用二元Logistic回歸分析超聲和Tg陽性與WBS結(jié)果的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1患者不同Tg水平與WBS結(jié)果比較 Tg<10 μg/L患者WBS陽性率明顯低于≥10 μg/L患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但Tg<10 μg/L組仍有36例WBS為陽性；Tg對(duì)DTC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶的診斷準(zhǔn)確度為75.00%(144/192)，特異度為66.67%(24/36)，敏感度為76.92%(120/156)。見表1。

表1 患者不同Tg水平與WBS結(jié)果比較Table 1 Comparison of different Tg levels and WBS results in patients (例數(shù)，%)

2.2患者不同TgAb水平與WBS結(jié)果比較 TgAb≥100 U/mL水平與<100 U/mL水平患者WBS結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 患者不同TgAb水平與WBS結(jié)果比較Tab 2 Comparison of different TgAb levels and WBS results in patients (例數(shù)，%)

2.3TgAb水平對(duì)Tg診斷DTC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶的影響 Tg假陰性患者36例中有TgAb≥100 U/mL 30例，TgAb≥100 U/mL時(shí)，Tg對(duì)DTC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶的診斷準(zhǔn)確度為52.17%(36/69)，特異度為50.00%(3/6)，敏感度為52.38%(33/63)；TgAb<100 U/mL時(shí)，Tg對(duì)DTC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶的診斷準(zhǔn)確度為87.80%(108/123)，特異度為70.00%(21/30)，敏感度為93.55%(87/93)。見表3。

表3 TgAb水平對(duì)Tg診斷DTC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶的影響Table 3 The effect of TgAb level on Tg diagnosis of recurrence or metastasis after DTC (例數(shù))

2.4患者超聲檢查與WBS結(jié)果比較 超聲診斷DTC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶準(zhǔn)確度為75.00%(144/192)，特異度為58.33%(21/36)，敏感度為78.85%(123/156)。表4。

表4 本組患者超聲檢查與WBS結(jié)果比較Table 4 Comparison of ultrasound examination and WBS results in patients (例數(shù)，%)

2.5超聲檢查聯(lián)合Tg結(jié)果與WBS顯像結(jié)果比較 超聲檢查聯(lián)合Tg(均為陽性或陰性時(shí))診斷DTC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶準(zhǔn)確度為92.11%(105/114)，特異度為71.43%(15/21)，敏感度為96.77%(90/93)。見表5。

表5 超聲檢查聯(lián)合Tg結(jié)果與WBS顯像結(jié)果比較Table 5 Comparison of results of ultrasound examination combined with Tg and WBS imaging (例數(shù))

圖1 超聲檢查聯(lián)合Tg結(jié)果與WBS顯像結(jié)果對(duì)比圖像

2.6DTC不同病理類型轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)率對(duì)比 DTC不同病理類型轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 DTC不同病理類型轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)率對(duì)比Table 6 Comparison of metastasis or recurrence rates of different pathological types of DTC (例數(shù)，%)

2.7超聲和Tg陽性與WBS結(jié)果的相關(guān)性 以WBS(陽性=1，陰性=0)為因變量，以超聲(陽性=1，陰性=0)、Tg(陽性=1，陰性=0)為自變量，二元Logistic回歸分析顯示，超聲陽性患者WBS陽性風(fēng)險(xiǎn)為陰性患者5.218倍；Tg陽性患者WBS陽性風(fēng)險(xiǎn)為陰性患者6.667倍。見表7。

表7 超聲和Tg陽性與WBS結(jié)果的二元Logistic回歸分析Table 7 Binary Logistic regression analysis of ultrasound and positive Tg and WBS results

3 討 論

隨著我國不健康生活方式、慢性感染、工業(yè)化進(jìn)程加快、人口老齡化加劇等危險(xiǎn)因素的增加，我國癌癥發(fā)病率逐年上升[9]。TC是臨床常見惡性腫瘤，DTC是TC常見類型，占比高達(dá)90%，目前主要采取手術(shù)治療，預(yù)后較好，10年內(nèi)生存率93%以上，雖然隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的提升，極大的提高了DTC患者的預(yù)后，但仍有14%～30%術(shù)后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶，且66%～80%于初治10年內(nèi)出現(xiàn)[10-11]。對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶，臨床仍主張手術(shù)治療，但由于初次手術(shù)可引起瘢痕、組織粘連、水腫等情況，影響解剖層次，因此再次手術(shù)的困難度顯著增加，若病灶復(fù)發(fā)于甲狀旁腺、喉返神經(jīng)、頸內(nèi)動(dòng)脈等部位，再次手術(shù)還易損壞患者神經(jīng)、動(dòng)脈等構(gòu)造[12]。研究顯示，DTC再次手術(shù)損傷喉返神經(jīng)的概率為3.6%，且為永久性損傷，同時(shí)也易引起永久性低鈣血癥，因此及時(shí)評(píng)估DTC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義[13]。

目前主要通過血清Tg測(cè)定和131I-WBS、超聲等方法診斷DTC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶，Tg由分化良好的DTC細(xì)胞和正常甲狀腺濾泡細(xì)胞產(chǎn)生，若手術(shù)將DTC組織完全切除，無Tg正常來源，因此理論上沒有或僅有少量Tg，若無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶，則血清Tg水平極低，反之則提示可能DTC癌灶殘留或復(fù)發(fā)，因此，可作為DTC特異性標(biāo)志物[14]。但血清Tg檢測(cè)容易受很多因素的影響，且因檢測(cè)方法的原因，受TgAb水平的影響最明顯。TgAb是Tg的抑制性抗體，其存在也能反映是否存在DTC病灶，胡文悅等[15]研究顯示，7.5%～30%的DTC患者能檢測(cè)到TgAb，因此筆者認(rèn)為或許可將其納為Tg的替代標(biāo)志物。同時(shí)本研究結(jié)果也顯示，Tg<10 g/L組仍有36例WBS為陽性，經(jīng)分析，其中30例患者的TgAb≥100 U/mL，進(jìn)一步提示TgAb水平過高可降低Tg檢測(cè)水平，對(duì)Tg存在影響。且結(jié)果顯示，當(dāng)TgAb≥100 U/mL時(shí)，Tg診斷DTC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶準(zhǔn)確度、特異度、敏感度從87.80%、70.00%、93.55%降至52.17%、50.00%、52.38%，由此提示隨著TgAb水平的增加，Tg診斷的效率也會(huì)逐漸降低。在DTC術(shù)后復(fù)查中，應(yīng)同時(shí)檢測(cè)Tg和TgAb水平，考慮TgAb的影響，特別是Tg陰性者，觀察并重點(diǎn)關(guān)注其TgAb水平，以降低漏診率。目前尚沒有方法可降低TgAb對(duì)Tg的干擾，以往有學(xué)者通過Tg回收試驗(yàn)降低TgAb對(duì)其的影響，但研究結(jié)果不佳，且美國臨床生化學(xué)會(huì)也提出應(yīng)將血清TgAb水平檢測(cè)納入其中[16]。雖然高Tg并不一定表示存在腫瘤，但若檢測(cè)到高Tg水平，則表示一種重要征象，可提醒臨床注意，結(jié)合其他方式進(jìn)一步判斷，對(duì)患者有益。此外，也有研究報(bào)道通過不同檢測(cè)方法檢測(cè)血清Tg，降低其干擾因素，但尚存在爭(zhēng)議[17]。除TgAb外，促甲狀腺激素也會(huì)影響Tg水平檢測(cè)，研究顯示，術(shù)后常規(guī)使用甲狀腺激素抑制促甲狀腺激素會(huì)降低Tg水平，進(jìn)而降低其敏感度[18]。目前研究認(rèn)為，當(dāng)促甲狀腺激素>30 U/mL時(shí)還沒有檢測(cè)到Tg，認(rèn)為沒有DTC 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[19]，由于本研究檢測(cè)前所有患者均停用甲狀腺激素1個(gè)月，檢查促甲狀腺激素水平均>30 U/mL，因此沒有將其納入影響分析中。

超聲是DTC術(shù)后常用的檢查方式，且隨著影像學(xué)技術(shù)進(jìn)步，其在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛，具有簡(jiǎn)便、快捷、高敏感度、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)等多種優(yōu)勢(shì)，同時(shí)無創(chuàng)，因此備受患者認(rèn)可。在診斷DTC中，超聲可快速且準(zhǔn)確的定位病灶，指導(dǎo)臨床治療，且多項(xiàng)研究表明其診斷頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確度較高[20-21]。本研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)增大診斷DTC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶準(zhǔn)確度為75.00%，特異度為58.33%，敏感度為78.85%，與Tg診斷的75.00%、66.67%、76.92%相似，單獨(dú)檢測(cè)效率均較低。分析是超聲檢查僅可提示鎖骨上或頸部淋巴結(jié)增大，而淋巴結(jié)增大并不一定為DTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，因此降低了診斷效果，同時(shí)超聲是通過人為操作判斷圖像結(jié)果，也可因儀器和操作人員水平等因素影響診斷效果[22]。結(jié)果顯示，2者聯(lián)合檢測(cè)的準(zhǔn)確度、特異度、敏感度為92.11%、71.43%、96.77%，均高于各自檢測(cè)，說明聯(lián)合2種檢測(cè)方法的陽性或陰性結(jié)果的診斷價(jià)值更高，同時(shí)由于血清Tg會(huì)受TgAb干擾，還需結(jié)合TgAb水平判斷。結(jié)果顯示，超聲和Tg陽性患者出現(xiàn)WBS陽性風(fēng)險(xiǎn)明顯高于陰性患者，因此，若超聲提示淋巴結(jié)腫大或Tg水平升高，應(yīng)給予重視，進(jìn)一步進(jìn)行檢查。若2項(xiàng)檢查均為陽性，應(yīng)立即進(jìn)行病理檢查或繼續(xù)接受131I清除治療，并根據(jù)治療后WBS結(jié)果和隨訪超聲、Tg、TgAb結(jié)果判斷是否繼續(xù)接受131I清除治療。

綜上所述，甲狀腺超聲聯(lián)合血清Tg、TgAb檢測(cè)可有效提升DTC術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移診斷效率，綜合多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行判斷，必要情況時(shí)進(jìn)行131I-WBS檢查，降低漏診率。