蔣金金，宋 娜(綜述)，胡文清，馬 琪(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，河北 石家莊 050051)

神經(jīng)源性膀胱是脊髓損傷患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，結(jié)合尿動(dòng)力學(xué)檢查和臨床表現(xiàn)主要分為逼尿肌過(guò)度活動(dòng)(detrusor overactivity，DO)、逼尿肌括約肌協(xié)同失調(diào)(detrusor-sphincter dyssnergia，DSD)、逼尿肌反射減退或無(wú)反射(detrusorhyporeflexia/areflexia，DH/DA)三種類型[1]，其導(dǎo)致的上尿路感染、腎功能衰竭等是患者死亡的主要原因[2]。膀胱功能是脊髓損傷患者急需恢復(fù)的功能之一[3]，盡管目前保守治療方法有很多，如導(dǎo)尿治療、手法輔助、盆底訓(xùn)練、藥物治療、肉毒毒素注射、針灸和電針治療、電刺激等[4]，但效果均存在局限性。隨著重復(fù)磁刺激(repetitive magnetic stimulation，rMS)在恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)功能方面的深入研究，發(fā)現(xiàn)rMS能有效緩解神經(jīng)源性膀胱的癥狀?，F(xiàn)將綜述近年來(lái)應(yīng)用rMS治療脊髓損傷后各類神經(jīng)源性膀胱的改善情況。

1 rMS的生理機(jī)制及治療部位

1.1概述 rMS利用時(shí)變電流產(chǎn)生的時(shí)變脈沖磁場(chǎng)，可以無(wú)衰減通過(guò)骨骼、脂肪和皮膚等高阻抗結(jié)構(gòu)且無(wú)痛無(wú)創(chuàng)[5]，在作用部位形成感應(yīng)電流，引起神經(jīng)元極化，產(chǎn)生動(dòng)作電位[6]。rMS在每個(gè)刺激周期內(nèi)發(fā)出連續(xù)重復(fù)的脈沖刺激，具有累積效應(yīng)，治療作用維持時(shí)間長(zhǎng)[7]。隨著使用次數(shù)增加，改善效果更加明顯，在臨床上廣泛使用[8]。rMS是重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)的延伸，隨著rTMS的發(fā)展，其刺激頻率和磁場(chǎng)聚焦度更高、定位更準(zhǔn)確、刺激部位更深、適用范圍更廣，既可以刺激中樞神經(jīng)，又可以刺激周圍神經(jīng)。一般來(lái)講，高頻率刺激(≥5 Hz)增強(qiáng)神經(jīng)組織的興奮性，低頻率刺激(≤1 Hz)降低神經(jīng)組織的興奮性[9]。

1.2rMS的生理機(jī)制 rMS通過(guò)誘導(dǎo)突觸可塑性、釋放神經(jīng)遞質(zhì)、改變代謝及基因表達(dá)等方式，調(diào)節(jié)皮層脊髓束的興奮性，促進(jìn)失神經(jīng)區(qū)域的軸突再生，使之延伸至相應(yīng)的靶細(xì)胞，與其形成新的突觸聯(lián)系，重建神經(jīng)回路，恢復(fù)對(duì)靶細(xì)胞的神經(jīng)支配[10]。rMS可誘導(dǎo)突觸產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long term potentiation, LTP)或長(zhǎng)時(shí)程抑制(long term depression, LTD)效應(yīng)，從而加強(qiáng)神經(jīng)傳導(dǎo)，改善相應(yīng)功能。rMS誘導(dǎo)的興奮性突觸后可塑性是一種Ca2+依賴過(guò)程，協(xié)同激活電壓門控鈉通道、L型電壓門控鈣通道、N-甲基-D-天冬氨酸受體，可增加突觸傳遞，誘導(dǎo)突觸LTP，使突觸發(fā)生長(zhǎng)期結(jié)構(gòu)和功能變化[11]。rMS促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌，可增加突觸可塑性的敏感性，有助于神經(jīng)元的存活、分化和軸突生長(zhǎng)[12]。另外，rMS刺激后脊髓損傷區(qū)生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43和5-羥色胺表達(dá)增多，使損傷軸突末端代謝旺盛，形成新的突觸連接，重新激活中樞模式發(fā)生器(central pattern generator，CPG)，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)重塑，使脊髓神經(jīng)元回路重組，加快功能恢復(fù)[13]。

rMS可以促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖、分化、遷徙，并抑制細(xì)胞凋亡[14]。rMS通過(guò)減少受損組織炎癥和纖維化，阻止形成瘢痕，促進(jìn)脊髓源性干細(xì)胞增殖并增加細(xì)胞活力，促進(jìn)髄鞘再生成，增加神經(jīng)元存活和軸突再生，恢復(fù)受損的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能[12,15]。rMS可以減少損傷脊髓節(jié)段C-fos基因、基質(zhì)金屬蛋白酶9/2 mRNA和蛋白的表達(dá)，促進(jìn)巢蛋白表達(dá)，改善神經(jīng)再生的微環(huán)境，減少神經(jīng)元凋亡，對(duì)損傷脊髓有保護(hù)和修復(fù)作用，有利于神經(jīng)纖維再生長(zhǎng)[16-17]。

1.3治療部位的選擇 正常尿液的儲(chǔ)存和排空是一種復(fù)雜的神經(jīng)調(diào)控行為，依賴于完整的神經(jīng)支配，包括腦、脊髓及周圍神經(jīng)共同調(diào)節(jié)。目前臨床上rMS治療脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱常用的作用部位有骶神經(jīng)根、盆底會(huì)陰部、恥骨上膀胱區(qū)等，其中以刺激骶神經(jīng)根較多見(jiàn)[8,18-19]。當(dāng)線圈作用于骶神經(jīng)根時(shí)，刺激S2-S4神經(jīng)根孔，以S3神經(jīng)根孔多見(jiàn)(約在骶骨上緣和尾骨連線的中點(diǎn)向左右各旁開(kāi)一指)，有效刺激以看見(jiàn)雙側(cè)足趾運(yùn)動(dòng)，或患者有明顯肛門收縮感為準(zhǔn)。最新研究表明，脊髓、骨盆區(qū)域相對(duì)應(yīng)的皮層區(qū)域也可作為刺激部位。當(dāng)線圈作用于脊髓時(shí)，刺激排尿中樞所在的節(jié)段[20]，交感神經(jīng)低級(jí)中樞位于胸腰段(T11～L2)，副交感神經(jīng)和軀體神經(jīng)低級(jí)中樞位于骶段(S2～S4)。Yani等[21]發(fā)現(xiàn)rTMS刺激大腦輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)時(shí)，可以調(diào)節(jié)盆底肌的收縮。Yao等[22]的研究表明初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(primary motor cortex，M1)第五層(L5)的一部分神經(jīng)元可以調(diào)節(jié)腦橋排尿中樞。當(dāng)線圈作用于運(yùn)動(dòng)皮層時(shí)，刺激雙側(cè)大腦輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)或M1區(qū)，有效刺激以看見(jiàn)對(duì)側(cè)拇短展肌或脛前肌收縮為準(zhǔn)。

rMS主要通過(guò)調(diào)節(jié)支配膀胱和尿道神經(jīng)的興奮性和抑制性，促進(jìn)神經(jīng)回路的長(zhǎng)期增強(qiáng)或抑制，重建脊髓運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)元之間的纖維連接，誘導(dǎo)肌肉收縮或放松，促進(jìn)神經(jīng)源性膀胱的恢復(fù)[23]。

2 rMS對(duì)DO的療效分析

2.1概述 DO是指在膀胱充盈期時(shí)逼尿肌出現(xiàn)不自主收縮，表現(xiàn)為尿急、尿頻或急迫性尿失禁[19]。主要刺激部位為骶神經(jīng)根和盆底會(huì)陰部，且多采用10～20 Hz作為治療頻率。

2.2骶神經(jīng)根 骶神經(jīng)根高頻刺激通過(guò)降低傳入C纖維的敏感性抑制副交感神經(jīng)對(duì)膀胱的輸出，抑制膀胱收縮，減少逼尿肌過(guò)度活動(dòng)。當(dāng)刺激強(qiáng)度足以引起脊髓的運(yùn)動(dòng)感覺(jué)輸入時(shí)，rMS可以激活排尿反射中樞，同時(shí)調(diào)節(jié)皮質(zhì)-肛門通路的興奮性，驅(qū)動(dòng)大腦皮層代償性變化，減輕尿失禁癥狀[24]。宋志明等[19]對(duì)40例脊髓損傷引起的DO患者進(jìn)行頻率為15 Hz，每周5次，每次30 min的骶神經(jīng)根rMS治療，治療8周后發(fā)現(xiàn)膀胱容量增加，平均每天排尿次數(shù)從17.54次減少到9.44次，生活質(zhì)量明顯改善，但長(zhǎng)期療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。Khedr等[24]用15 Hz重復(fù)性腰骶神經(jīng)根磁刺激治療繼發(fā)于腰骶叢病變的15例DO患者2周，其中有6例患者白天可以完全控制排尿，5例患者晚上完全控制排尿，治療結(jié)束后癥狀改善持續(xù)1個(gè)月。在脊髓損傷后DO治療的對(duì)比研究中，骶神經(jīng)根脈沖電磁刺激(15 Hz)與經(jīng)皮電刺激(10 Hz)相比，兩者均能改善患者的膀胱功能，但磁刺激后最大膀胱容量、第一次逼尿肌無(wú)抑制收縮時(shí)膀胱平均體積、最大尿流率的增加更顯著[5]；S3神經(jīng)根rMS(15 Hz)與盆底肌電刺激(10 Hz)相比，前者對(duì)最大膀胱測(cè)壓容量、最大逼尿肌壓、最大尿道閉合壓、漏尿次數(shù)的改善程度明顯優(yōu)于后者[8]。對(duì)比研究表明，rMS的治療效果更好。

2.3盆底會(huì)陰部 除刺激骶神經(jīng)根外，rMS還可通過(guò)刺激盆底會(huì)陰部直接興奮陰部神經(jīng)，增加盆底肌和尿道外括約肌的收縮，降低排尿頻率，同時(shí)通過(guò)脊髓神經(jīng)反射，抑制副交感神經(jīng)，降低逼尿肌收縮力。Yamanishi等[25]以151例DO引起的急迫性尿失禁患者為研究對(duì)象，進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究。試驗(yàn)組采用扶手椅式磁刺激器，對(duì)患者進(jìn)行10 Hz，每周2次，每次25 min的盆底刺激，治療6周后患者平均尿急、尿失禁次數(shù)顯著減少、平均排尿量增加。另外，在Vadalà等[26]關(guān)于20例rMS治療尿失禁患者的回顧性研究中，患者接受固定磁刺激會(huì)陰部，頻率為10 Hz和35 Hz分別刺激10 min，每周2次，連續(xù)3周，尿動(dòng)力學(xué)檢查結(jié)果顯示患者最大尿道閉合壓、尿道功能長(zhǎng)度和壓力傳遞率以及膀胱容量均較基線值顯著增加，排尿次數(shù)明顯減少，且效果持續(xù)3周。

rMS治療脊髓損傷后DO的研究很多，但效果不一，需要更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)驗(yàn)證臨床效果。

3 rMS對(duì)DSD的療效分析

3.1概述 DSD是指逼尿肌收縮時(shí)，尿道外括約肌出現(xiàn)間歇性或持續(xù)性不自主收縮，常并發(fā)于DO，表現(xiàn)為排尿困難或尿潴留[27]。MS治療DO的研究證明高頻刺激能夠增強(qiáng)尿道括約肌收縮力，則低頻刺激(≤1 Hz)可抑制尿道括約肌的活動(dòng)，降低其張力，改善逼尿肌括約肌之間的協(xié)調(diào)性[28]。故可用低頻rMS治療DSD，緩解相應(yīng)癥狀，臨床上以刺激脊髓多見(jiàn)。

3.2脊髓胸腰段 脊髓磁刺激可以恢復(fù)并且協(xié)調(diào)激活脊髓排尿回路自主控制，同時(shí)促進(jìn)腰骶脊髓內(nèi)的中樞模式生成回路，消除原動(dòng)肌和拮抗肌的共同收縮，協(xié)調(diào)逼尿肌收縮和括約肌放松，恢復(fù)排尿的自主控制[29]。排尿時(shí)尿道壓力低于膀胱壓力，能夠促進(jìn)DSD患者自主排尿。研究表明，對(duì)脊髓損傷患者的胸髓(T11)進(jìn)行頻率為1 Hz的非侵入性經(jīng)皮電刺激可以改善逼尿肌括約肌之間的協(xié)調(diào)性，尿道壓力明顯下降，從而提高排尿效率，增加尿流速，減少膀胱殘余尿；刺激頻率調(diào)整為30 Hz時(shí)，逼尿肌過(guò)度活動(dòng)顯著減少，膀胱容量增加，排尿過(guò)程中逼尿肌和括約肌協(xié)調(diào)性也有所改善[20]。Niu等[29]對(duì)5例脊髓損傷后導(dǎo)致DSD的患者進(jìn)行頻率為1 Hz，每周1次，共16周的經(jīng)皮脊髓rMS治療后發(fā)現(xiàn)效果顯著，所有受試者都實(shí)現(xiàn)了自主排尿，間歇導(dǎo)尿次數(shù)從每天的6.6次減少到2.4次。

4 rMS對(duì)DH/DA的療效分析

4.1概述 DH/DA是指逼尿肌出現(xiàn)收縮不全或無(wú)收縮，即逼尿肌無(wú)力。當(dāng)伴或不伴有尿道外括約肌有殘余張力不能自主放松時(shí)，表現(xiàn)為尿潴留；當(dāng)尿道括約肌處于活動(dòng)不足或失神經(jīng)狀態(tài)時(shí)，尿道阻力消失，表現(xiàn)為壓力性尿失禁[1]。臨床上多采用較高頻率rMS治療此類神經(jīng)源性膀胱。

4.2骶神經(jīng)根 骶神經(jīng)根rMS可以同時(shí)誘發(fā)逼尿肌和盆底肌收縮，逼尿肌壓力適度增加可以克服括約肌收縮產(chǎn)生的阻力，從而利于產(chǎn)生尿流；當(dāng)刺激停止時(shí)，尿道橫紋括約肌會(huì)立即松弛，而逼尿肌仍具明顯張力，膀胱和尿道的壓力差使尿液排出[30]。rMS骶神經(jīng)根激發(fā)逼尿肌收縮，是由于脊髓排尿反射通路的延遲激活，興奮副交感神經(jīng)，誘發(fā)排尿[30]。骶神經(jīng)根刺激也可激活外周傳入神經(jīng)纖維增強(qiáng)脊髓的感覺(jué)輸入，增強(qiáng)下行皮質(zhì)脊髓束的興奮性，進(jìn)一步誘發(fā)逼尿肌收縮[23]。Rodic等[18]研究顯示只有在刺激持續(xù)時(shí)間大于1s、頻率大于30 Hz、膀胱容量大于200 mL的條件下誘發(fā)膀胱收縮的概率較高，且膀胱壓力只有在反復(fù)刺激后才會(huì)明顯增高。王夢(mèng)婷等[31]采用骶神經(jīng)根刺激治療脊髓損傷后逼尿肌無(wú)力患者，刺激頻率為15 Hz，2次/d，每周5 d，治療4周后，磁刺激組患者的最大逼尿肌壓力在膀胱容量為0 mL時(shí)，治療前后無(wú)明顯變化，但在膀胱容量為100 mL、200 mL、300 mL時(shí)治療后較治療前顯著增高。說(shuō)明逼尿肌收縮可能與刺激參數(shù)、膀胱容量有關(guān)。

表現(xiàn)為壓力性尿失禁時(shí)，可以通過(guò)較高頻率的骶神經(jīng)根rMS興奮陰部神經(jīng)和盆底神經(jīng)，促進(jìn)尿道外括約肌和盆底肌收縮來(lái)緩解癥狀[32]。

4.3皮層 高頻率rMS刺激初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層可以激活腦橋排尿中樞，增強(qiáng)逼尿肌活動(dòng)，促進(jìn)膀胱收縮，誘發(fā)自主排尿[22]。同時(shí)，重復(fù)磁刺激也可以通過(guò)刺激M1來(lái)誘導(dǎo)增強(qiáng)皮層下其他區(qū)域的神經(jīng)傳導(dǎo)，如中導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)、丘腦和島葉等，使患者能感知膀胱充盈，從而可以自主控制排尿反射，保持有效的儲(chǔ)尿和排尿狀態(tài)[33]。鄧皓月等[34]對(duì)脊髓損傷后逼尿肌收縮力差的神經(jīng)源性膀胱者進(jìn)行M1區(qū)的rMS，刺激頻率為10 Hz，刺激強(qiáng)度為90%的靜息運(yùn)動(dòng)閾值，刺激10 min，1次/d，5 d/周，共4周。治療后較治療前的單次排尿量和最大尿流率增加，最大膀胱容量、殘余尿量及Qualiveen評(píng)分均減少，且膀胱順應(yīng)性降低。

特定的運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)域，涉及不同的盆底肌肉運(yùn)動(dòng)。皮層高頻rMS也可以有效促進(jìn)不完全脊髓損傷患者的陰部肛門反射，改善盆底括約肌功能[35]，通過(guò)增強(qiáng)殘余感覺(jué)輸入，加強(qiáng)盆底肌收縮，提高控尿能力[21]，改善患者的生活質(zhì)量。

5 總結(jié)與展望

rMS是一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、安全有效、作用部位深的治療技術(shù)，通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，改善相應(yīng)功能。如上所述，rMS不僅能夠直接刺激局部區(qū)域激活神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接，還可以刺激相應(yīng)皮質(zhì)改善排尿和儲(chǔ)尿功能。我們可以結(jié)合尿動(dòng)力學(xué)檢查明確神經(jīng)源性膀胱類型，選擇合適的rMS刺激參數(shù)。但rMS刺激參數(shù)各異，療效不一，需要更大的樣本量、標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、多中心研究來(lái)明確rMS治療各種神經(jīng)源性膀胱的最優(yōu)刺激參數(shù)以及療效持續(xù)時(shí)間。另外，多靶點(diǎn)刺激如初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層與骶神經(jīng)根相繼刺激，可能調(diào)節(jié)排尿中樞發(fā)放沖動(dòng)至膀胱，更大程度的促進(jìn)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)回路重建從而改善膀胱功能，有待于我們進(jìn)一步研究驗(yàn)證。